《胺的合成MA》PPT课件

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1、药明康德新药开发有限公司药明康德版权所有第一部分:胺的合成经典有机合成反应讲座(六)化学合成部执行主任:马汝建1胺的合成(概述）药效基团是药物化学中的重要概念.药效团的基本意义在于当一个化合物的一部分结构发生变化时,生物活性产生相应改变,而其余部分结构发生变化时,生物活性发生微小变化或者不变。现代药物化学研究与设计已经把胺类结构定位为最重要药效基团之一。除了对化合物生物活性的影响之外,我们知道胺类结构对于改善化合物的整体水油分配系数(即logP)亦有重要作用,此外游离的胺可以制备成盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或有机盐等各种盐类结构以改善药物在

2、生物体内的吸收和代谢。从化学合成的角度来说,氨基的存在有利于多样性的产生,有利于优化过程的快速进行。胺作为一类非常有效的药物官能团,存在于大多数药物结构之上。上世纪的两类重要药物：青霉素类药物及磺胺类药物都以环化或磺化的胺基作为核心药效基团。22.胺的合成(分类）目前胺的合成也是多种多样的，按类分主要有：含氮化合物的还原反应，主要通过还原硝基，酰胺，腈，叠氮，联胺，羟胺和偶氮化合物等；胺烷基化和还原胺化；其他如重排反应等等。33.还原反应合成胺3.1硝基的还原硝基的还原是一种常用的合成伯胺的方法,特别是芳香伯胺。一般而言，最干净和简便的

3、还原方法就是通过Pd/C或RaneyNi加氢，因此一般建议尽可能使用加氢还原的方法还原硝基。当分子内存在对加氢敏感的官能团如：卤素（Cl,BrandI;F对加氢不敏感），双键，三键时，我们不得不采用化学还原的方法，最为经典的要数铁粉的还原，SnCl2还原，应用保险粉也可用于还原硝基，在还原硝基时开始跟踪反应时，经常看到很多反应点，其实主要是各种反应的过渡态，如亚硝基，偶氮中间体等等。继续还原会将这些中间体还原彻底到氨基。一般来说，硝基化合物不用氢化锂铝(LAH)还原，因为氢化锂铝(LAH)无法将硝基还原彻底，从而得到混合物，但对于不饱和

4、的共轭硝基化合物其可通过氢化锂铝(LAH)还原或NaBH4-Lewis酸的方法进行还原得到饱和的胺。44.硝基加氢还原反应合成胺示例4.1Pd/C加氢还原4.1.1芳香硝基Pd/C加氢还原示例4.1.2脂肪硝基Pd/C加氢还原示例54.2RaneyNi加氢还原4.2.1芳香硝基RaneyNi加氢还原示例4.2.2脂肪硝基RaneyNi加氢还原示例4.硝基加氢还原反应合成胺示例64.3硝基铁粉还原示例4.3.1芳香硝基铁还原4.3.2脂肪硝基铁粉还原4.硝基加氢还原反应合成胺示例74.4硝基SnCl2还原示例4.4.1芳香硝基SnCl2还

5、原示例4.4.2脂肪硝基SnCl2还原还原示例4.硝基加氢还原反应合成胺示例84.5不饱和硝基氢化锂铝(LAH)或NaBH4-Lewis酸还原4.5.1不饱和硝基氢化锂铝还原示例4.5.2不饱和硝基NaBH4-Lewis酸还原示例4.5.3硝基Raney-Ni还原示例4.硝基加氢还原反应合成胺示例94.6硝基保险粉还原示例4.硝基加氢还原反应合成胺示例虽然在文献中他们使用了碱，但在实践中我们发现，只要用保险粉在乙醇中回流几小时即可。这一方法也是一个较为简便，易于处理的反应104.7其他还原方法4.7.1水合肼-RaneyNi还原硝基示例

6、4.7.2TiCl3还原硝基示例4.硝基加氢还原反应合成胺示例115.酰胺还原合成胺另外碳酰胺在LAH的还原条件下，也可被还原成为甲基，这也是一个常用的将伯胺单甲基化的一种方法。一般由于Boc(叔丁氧羰基)，易于反应，及中间体的提纯，因此常用于此类反应。酰胺的还原也是合成胺基的一种常用的方法，其常常用于伯胺的单烷基化，一般将酰胺还原到胺最常见的方法就是通过LAH在加热回流下进行。但当分子内有对LAH还原敏感的官能团存在时，如芳环上有卤原子存在特别是溴和碘存在时（在此剧烈的条件下，容易造成脱卤）。分子内存在其他的碳酰胺等等。因此这时需要一

7、些温和的还原条件，目前常用的有：硼烷还原，NaBH4-Lewis酸体系还原，DIBAL还原等等。125.1LAH还原酰胺示例LAH还原酰胺一般是在加热回流下进行，但也可不回流在室温下进行；反应的条件在某种程度上决定于原料的位阻。以下为一反应示例。5.2硼烷-二甲硫醚还原酰胺示例5.酰胺还原合成胺135.3NaBH4-Lewisacid体系还原酰胺多种NaBH4-Lewisacid体系可以用于还原酰胺,NaBH4-BF3,NaBH4-AlCl3等等，以下为反应示例。5.3.1NaBH4-BF3体系还原酰胺5.酰胺还原合成胺145.3.2N

8、aBH4-AlCl3体系还原酰胺5.2.3DIBAL还原酰胺5.2.4伯胺经碳酰胺还原后单甲基化示例5.酰胺还原合成胺156.腈基还原合成胺一般腈基还是较为容易还原为相应的伯胺。催化加氢或化学试剂还原都可以