肝灌流技术在药代动力学研究中的应用

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1、大连化学物理研究所药用资源开发组肝灌流技术在药代动力学研究中的应用LiverperfusionTechniquesinPharmacokineticsstudies吴敬敬LabofPharmaceuticalResourceDiscoveryDalianInstituteofChemicalPhysics,theChineseAcademyofSciencesSep29th,2009大连化学物理研究所药用资源开发组OutlineµWhyis“organperfusion”needed?óKeyroleoftheliveri

2、ndrugeliminationóDeterminantsofhepaticclearanceµExemplifiedtheapplicationof“liverperfusion”óModeofperfusionóKineticóPharmacokineticanalysis1大连化学物理研究所药用资源开发组PharmacokineticStudies早期关键因素的快速筛选(ADME)——Whichisthedeterminants?DSP（药物自身属性）Invitro溶解性代谢稳定性蛋白结合透膜能力转运蛋白µ药物I相代

3、谢研究—CYPs及FMOsµ蛋白结合率测定及预测相关技术µ药物I相代谢研究—酯酶µ药物转运蛋白功能研究和测试技术µ药物II相代谢研究—UGTsµ药物II相代谢研究—其它II相代谢酶µ药药相互作用及体外体内预测和验证技术µ药物代谢产物制备与鉴定µ药物透膜能力测试相关技术InvivoMechanisticintegration大连化学物理研究所药用资源开发组KeyroleoftheliverindrugeliminationHepaticveinLiverBodyHeartPortalveinKidneyGutOralCL=C

4、L+CL-CLT系统清除率TNRr-CLNR非肾清除率CL-CLr肾清除率h-CLh肝清除率¿药物消除(drugelimination)指药物从体内通过各种消除途径不可逆的排出。通常包括：排泄和生物转化。2大连化学物理研究所药用资源开发组Determinantsofhepaticclearancemetabolism1.Bloodflow2.BindingActiveeffluxhepatocyte3.TransportersBindingwithmicrosome4.EnzymesBileexcretionfreedru

5、gHepaticclearanceBindingwithvessel,plasma,bloodcellsQ大连化学物理研究所药用资源开发组1FreeDrug=?TISSUELOCUSOFACTIONRESERVOIRS“RECEPTORS”BoundFreeFreeBoundABSORPTIONFreeDrugEXCRETIONSYSTEMICBoundDrugCIRCULATIONBIOTRANSFORMATION3大连化学物理研究所药用资源开发组2FreeDrug=Total–(Passivediffusion+Act

6、ivetransportTISSUELOCUSOFACTIONRESERVOIRS“RECEPTORS”BoundFreeFreeBoundSubstrateABSORPTIONofEffluxTransporterABSORPTIONFreeDrugEXCRETIONSYSTEMICBoundDrugCIRCULATIONTransportersBIOTRANSFORMATIONInhibitor大连化学物理研究所药用资源开发组3FreeDrug=Total–(Passivediffusion+Activetranspo

7、rt+BiotransformationTISSUELOCUSOFACTIONRESERVOIRS“RECEPTORS”BoundFreeFreeBoundSubstrateofABSORPTIONABSORPTIONFreeDrugEXCRETIONEXCRETIONEnzymesSYSTEMICBoundDrugCIRCULATIONInhibitorBIOTRANSFORMATIONBIOTRANSFORMATIONMetabolicEnzymes4大连化学物理研究所药用资源开发组4FreeDrug=Total–(P

8、assivediffusion+Activetransport+Biotransformation+ProteinbindingTISSUELOCUSOFACTIONRESERVOIRS“RECEPTORS”BoundFreeFreeBoundSubstrateofABSORPTIONABSORPTIO