群体药代动力学在儿童药物治疗中的应用

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1、群体药代动力学在儿童药物治疗中的应用【关键词】群体药代动力学儿童药物治疗传统的药代动力学研究取样频繁，病人遭受痛苦大，很难在临床中推广。群体药代动力学的研究方法改变了传统研究方法获取药动学参数的途径，通过将群体研究的方法与Bayes反馈法结合，可以较准确地估算个体药动学参数，优化用药方案。近年来，群体药代动力学发展迅速，国内外有关群体药代动力学的研究日益增多。儿童是一个特殊群体，有关儿童群体药代动力学的研究也在不断开展。但我国关于儿童的群体药代动力学研究还很有限，为更好地提高儿科临床药物治疗水平，推进儿童个体

2、化用药进程，现就有关群体药代动力学方面的知识及其实施和应用进行简要介绍。1儿童药物试验和评价面临的困难目前用于儿童疾病的治疗药物，大多数在上市前是以成年患者为研究对象的。众所周知，儿童并不是成人的缩小版，儿童的药物治疗是有别于成人的。但由于儿童群体的特殊性，一些适用于成人的药物临床试验方法，无法将其应用于儿童。现有的儿童用药剂量多来自于对成人用药剂量的外推，药物安全性方面信息却无法通过简单的外推法获得，因此人们渴望获得直接源于儿童群体的药物研究信息。目前，为数不多的儿童药物临床试验也存在许多问题，例如试验例数

3、不足或缺乏计算依据，试验方案设计中对安全性、有效性的评价标准不规范，药品临床试验中对药物不良反应缺少比较全面的预测等。在儿童群体中进行药物研究要比在成人群体中进行研究困难得多，主要有以下四方面原因：①有些疾病是在儿童阶段特发的，相对罕见，难以获得试验所必需的样本量；②儿童这一概念自身的多样性给临床试验带来一定的困难，比如试验群体入组年龄的限定问题；③伦理学方面对儿童临床试验的限制；④如何确定试验的终点。2群体药代动力学的有关概念通过药物临床试验计算机仿真（clinicaltrialsimulation，CTS

4、），可以较好地解决以上这些问题。CTS可考察某些特定因素，如人口学特征（包括性别、年龄、身高、体重、体表面积、种族等）、遗传背景（如某些与药物代谢有关的遗传代谢性疾病）以及病理、生理状态等对研究结果的影响。药物临床试验仿真简单而言就是根据试验目的建立仿真模型，然后将试验数据输入模型，通过计算机拟合，定量描述药物的药动学、药效学特征，从而研究给药方案和效应之间的关系，预测不同方案的试验结果并加以分析，从而确定试验药物的有效性和安全性。群体药动学/药效学（populationpharmacokiics/pharm

5、acodynamics，PPK/PD）的研究方法是目前正在得到广泛应用的一种仿真临床试验［1］。该研究方法避免了传统药代动力学研究方法取样频繁、病人遭受痛苦大、难以推广的缺点，通过分析大量病人零散的临床常规药物浓度监测数据，应用专业软件计算群体药代动力学参数，然后测定病人的1～2个血药浓度，结合病人个体的生物学资料和用药信息，利用Bayes反馈法与药物的群体药代动力学参数混合运算后得到该病人的个体药代动力学参数，从而优化用药方案，指导临床个体化治疗。此法适于儿童、老年人、孕妇等特殊群体。PPK用于儿童药物研究

6、的优势在于：侵入性较小；对于儿童这个特殊年龄段的群体更符合伦理；样本的采集更灵活，减少了对患者的不利影响。因此，有必要开展PPK研究，寻找真正适合儿童的药物治疗方法。试想如果没有PPK的研究方法，那么对于儿童疾病特别是罕见疾病的药物治疗方案的确定，则只能寄希望于国内、国际的合作，将需要投入大量的时间和资源。概括来讲，群体药代动力学是研究药物在某一特定群体中的动力学特征，通过将药代动力学模型与统计学原理相结合，全面分析药物与机体的相互作用。通过群体药代动力学研究可以了解特定群体的药代动力学和药效动力学的整体特征

7、，求算药代动力学群体参数即参数典型值；观察有关因素对群体药代动力学、药效动力学的影响并确定影响作用的大小；评估群体中个体间、个体内的变异性及测定误差对药代、药效动力学参数的影响等。3群体药代动力学模型的建立与普通药物动力学的研究方法相似，群体药动学也是通过建立药物代谢动力学模型以非线性拟合的方法找出一组药动学参数，使得由模型求出的拟合值与实际观测值之间的偏差最小。群体药动学模型的建立是群体药动学研究的重点。建立群体药动学模型实际上就是确立和完善预测模型的过程，是药动学、药效学、生理学、病理学、毒理学及数理统计

8、学等多门学科知识的综合运用。概括来讲，群体药代动力学研究是通过建立药动学和统计学联合模型，将影响药动学参数的固定效应和随机效应统一定量考察，估算药动学参数。定量考察固定效应的模型称为固定效应模型，而表达随机变异的数学模型称为统计学模型。3.1群体药动学模型的建立模式注：△OFV是指加入或去除某一影响因素后目标函数值的变化根据研究目的不同以及分析人员的个人经验不同，加上所采用的药动学模型与误差模型的组