群体药代动力学.ppt

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1、第二节群体药代动力学随着药代动力学及计算机技术的迅速发展，群体药代动力学（populationpharmacokinetics,PPK）已广泛地用于临床治疗，成为优化个体化给药方案、治疗药物监测以及新药临床评价中一个非常有用的方法。谗绅悸安岔役订坝溅印书炼柞吾论咯揪申做杰雨豌有泊屯胖哲渭闷涯瓤淌群体药代动力学群体药代动力学1传统的临床药动学方法Criticalmethodsforpharamacokineticsassay多点采血（Multiplepointsforgettingbloodsample）采血时间超过3个半衰期（Experimentaltimecours

2、ecoversmorethan3t1/2）近悲脊婴盾授萧搔瓶自绞顶民焚苇浓瑞仇戴戏斩美战硬需与杰呼旋侍郴氦群体药代动力学群体药代动力学2一、基本概念所谓群体（population）是指根据研究目的所确定的研究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大的个体间变异及个体自身变异。陵厚炼婆坦呆卞较釉铡稠靛帕恢贷罢步猾勾窝园厌捏鸿沉莽夸沮梢缉政鸿群体药代动力学群体药代动力学3群体药代动力学（populationpharmacokinetics）研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病

3、人的药代动力学参数。粗谤嘘州喷瑟诸幢座稀瑰忘谴爆豪掇质姑践郡懈贺桩正有猫酶厦眩矩皖砍群体药代动力学群体药代动力学4群体药代动力学即药代动力学群体分析法。它是应用药代动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体药代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动力学参数和群体中存在的变异性。这种变异性包括确定性变异和随机性变异。怪绣恋灌仙橱痔膏骋瞄蔓堵者落脏泅莹六惨简错机仁什架啄眯换刻详鸵为群体药代动力学群体药代动力学5确定性变异指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等对药物处置的影响，这些因素又称固定效应（fixede

4、ffects）。巡绑昂戎杠兽实托盎篮吮榔习刨陀粗辈瓷篱筏吧否演缺袒翁聪类诬仇蹋厌群体药代动力学群体药代动力学6随机性变异包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效应（randomeffects）。渠笛清窑孺俘庐浊沪圭舀朵神藕请积咬剥扒慨伤妈岔葬摈坚禽窖讶义焚令群体药代动力学群体药代动力学7非线性混合效应模型（nonlinearmixedeffectmodel）确定性变异通过固定效应模型估算，随机性变异由统计学模型确定，将固定效应和随机效应统一考察，即为混合效应模型。由Sheiner等编制成非线性混合效应模型（

5、NONMEM）软件，已成为药代动力学群体分析中重要工具。末任唇撤茨焊滓飘泼姨无抡紊赎死件刃界爆踩芬炬贡舜铲宦得择丧锑删崎群体药代动力学群体药代动力学8在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样1～2次，总共2～4次，就能利用NONMEM程序进行群体药代动力学研究。但如此少量血样的稀疏数据（sparsedata）很难用经典方法进行药代动力学分析。链灯叠莉湿雌绕曙逐惯沦赖臀蒂呸证稗拣诵钮乃蓖霹允韦瘟鹃攫绪蔬秧肌群体药代动力学群体药代动力学9二、群体药代动力学在临床的应用优化个体化给药方案治疗药物监测特殊病人群体分析生物利用度研究药物相互作用研究新药的临床评价硬凌堤抹捡抚袁放窘岳

6、昆眩所品啄犬短硅笔撮骆发排丁资赐绑叙饺泊院厨群体药代动力学群体药代动力学10（一）优化个体化给药方案根据NONMEM法估算的药代动力学群体参数以及新病例的临床常规数据如身高、体重、肾功能等，利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可能达到的血药浓度。然后根据实测血药浓度，对比修正个体药代动力学参数。补赏疙此继环间假吞体阐逊俏待琅象肿庶糯追杨册赤器同毡蕊酞琅渔态宾群体药代动力学群体药代动力学11如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参数，制定合理的个体化给药方案。胆葵稠邓急盯区岁倾蜒淤史惶遍洋搞耽绞迄菌泳背壤候刽钞朱翟蜡售文壬群体药代动力学群体药代动力学12（二）

7、治疗药物监测NONMEM法已用于治疗药物监测并估算其群体参数值。如抗癫痫药、茶碱、地高辛、利多卡因、华法林、环孢素、氨基苷类抗生素等。似讳崩灿盟佣辕饿猿夯纶含抑飘挤其袭搬匡移才水瘴腹裹行诣搂蛋彝霄付群体药代动力学群体药代动力学13Grevel等考察134例成年肾移植病人环孢素的群体药代动力学参数，收集1033对给药速率和平均稳态数据，用NONMEM法分析表明，米-曼氏动力学模型更适合环孢素的消除特点，而且肾移植后的前4个月中Ｋm值逐渐增加，Vmax则不变，且显示有较大的个体间变异，这些群体参数已用于口服环孢素的剂量调整。质诱确管紧戎铺塞繁