神经肽S的功能与构效关系研究进展.kdh

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1、生物物理学报第二十五卷第三期二九年六月ACTABIOPHYSICASINICAVol.25No.3Jun.2009神经肽S的功能与构效关系研究进展常民1111,2，彭雅丽，李威，王锐(1.兰州大学生命科学学院，生物化学与分子生物学研究所，兰州730000；2.兰州大学基础医学院，甘肃省新药临床前研究重点实验室，兰州730000)摘要：神经肽S(neuropeptideS，NPS)是通过反向药理学策略鉴定的由20个氨基酸组成的新神经肽，它激活G蛋白偶联受体(NPSR)而发挥作用。NPS及其受体主要分布于中枢上与觉醒和应激相关的脑区。目前的研究表明NPS系统具有广泛的生理作用，如增加

2、觉醒、抑制睡眠、抗焦虑作用、抑制摄食和调节免疫功能等，成为相关疾病的一个重要的新药物靶点。同时，研究神经肽S的构效关系并寻找新的高效激动剂和选择性拮抗剂，对揭示其作用机理有重要意义。关键词：神经肽S；神经肽S受体；觉醒；抗焦虑；构效关系中图分类号：Q50引言因组中。这显示出，在脊椎动物进化中，NPS基因是相对较晚出现的神经肽基因，这种奇特的进化神经肽S(neuropeptideS，NPS)于2002年分布说明，NPS可能执行着特殊的生理功能，尤其是伴随着四足动物出现的高级神经生理功能[10]通过反向药理学策略被鉴定为孤儿受体GPR154。[1,2]NPS受体最初被鉴定为孤儿受体GPR

3、154、血(又称GPRA，VRR1)的内源性配体，由20个氨基酸组成。因其氨基端残基在已检定物种中均为丝管加压素受体相关受体-1(VRR1)、哮喘易感性G蛋白偶联受体等[2,11]氨酸(serine,S)，故命名为神经肽S[3]。NPS通过。NPSR是一种典型的G蛋白其受体NPSR发挥作用，NPSR为G蛋白偶联受偶联受体，与其它多肽受体有中等程度的同源性，体(Gproteincoupledreceptor，GPCR)，主要为尤其是血管加压素受体V1a和V2，但也仅仅有Gs和Gq蛋白。NPS及其受体构成了一种新的神21%～23%的氨基酸残基相同。NPSR被激活后，引起细胞内Ca2+增加

4、，显示它在细胞水平主要为经肽系统[4]，调节觉醒与睡眠、焦虑与抑郁、学习与记忆、摄食与能量代谢、神经内分泌、免疫和抗兴奋作用；同时细胞内cAMP水平升高，这表明[3]氧化等多种重要的生理病理过程[5～9]。NPSR偶联的G蛋白主要是Gs和Gq蛋白。已经发现了NPSR多个单核苷酸多态性位点和几种剪切剪接变异体，其中Asn107Ile多态位点能够增加1NPS及其受体系统的发现与结构激动剂的激动活性[12]；而C末端的剪切变异体没有特点发现有明显的药理学性质变化[2]。NPS由一个较小的前体蛋白产生(例如在人类2NPS及其受体系统的分布特点前体蛋白只有89个氨基酸残基)，由20个氨基酸组成

5、，人的NPS氨基酸序列为SFRNGVGTGM-Xu[3]利用实时定量PCR方法检测了大鼠的等KKTSFQRAKS[3]。NPS一级结构与其它已知神经45种组织，发现NPS前体mRNA在许多组织中表肽相比未显示出同源性。在已研究的29种动物中，NPS的N末端相对保守，链中部和C末端变化较多[6]。NPS前体显示出典型的神经肽前体蛋白的结收稿日期：2009-04-23构特点，如具有一段疏水的信号肽和一对碱性氨基基金项目：国家自然科学基金项目(90813012,30600094)酸的酶切位点。编码NPS前体的基因序列在脊椎通讯作者：王锐，电话：(0931)8912567，E-mail：wa

6、ngrui@lzu.edu.cn动物中高度保守，而未出现在鱼类和无脊椎动物基176生物物理学报2009年达，但在中枢神经系统中表达较高，主要包括脑因后，大鼠脑干内NPS的mRNA有明显降低，而干、中脑、大脑皮质等；在外周组织中的甲状腺、NPSR的mRNA在下丘脑与脑干中的表达都显著唾液腺和乳腺表达水平最高，而在其他组织中分布升高，表明NPS系统可能介导咖啡因的行为作用；较少。接着又使用原位杂交方法研究了大鼠脑内之后这个小组[18]报道了急性或慢性给予大鼠烟碱NPS前体mRNA的分布定位，发现NPS前体后，脑干与下丘脑中NPSmRNA的表达显著升mRNA散在高表达于脑干中，如蓝斑核、三

7、叉神高。而只有慢性实验中，NPSR的mRNA的表达经感觉主核和臂旁核；中等程度表达于杏仁核和下有显著性增加。这两个实验表明，NPS在一些调丘脑。此外NPS阳性神经元还位于去甲肾上腺素节觉醒与睡眠药物的作用机制中可能扮演着重要能的蓝斑固有核与Barrington氏核之间的未知核角色。团。NPS促进唤醒的作用可能部分由丘脑中线核Xu[3]用实时定量PCR方法检测了大鼠45种表达的NPSR介导，因为这部分脑区是脑干唤醒中等组织的NPSRmRNA分布，发现NPSR