化学药品制剂工艺研究的处方研究、中试放大、质量控制与工艺验证

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1、化学药品制剂工艺研究的处方研究、中试放大、质量控制与工艺验证沈阳药科大学沈阳药科大学药学院药学院潘卫三潘卫三SFDA培训中心2008年12月¾主要内容©©处方工艺研究处方工艺研究©©中试放大研究中试放大研究©©过程质量控制过程质量控制©©生产工艺验证生产工艺验证©©案例分析案例分析--11：工艺研究：工艺研究©©案例分析案例分析--22：处方优化：处方优化©©案例分析案例分析--33：工艺验证：工艺验证©©结语结语¾¾概述概述11■药药品品关系到治病救关系到治病救人，人，与病人的性命与病人的性命生死相关，所生死相关，所以以必

2、须必须被置于严格的规被置于严格的规范范管理之下。管理之下。稳定可控的制稳定可控的制备工艺是保证药品质量的重要环节，也是药品上市备工艺是保证药品质量的重要环节，也是药品上市前技术审评与上市后规范监管的主要内容。前技术审评与上市后规范监管的主要内容。■依据《药品注册管理办法》《药品注册现场核查管理规定》《药品GMP认证检查评定标准》等。■制药企业获得药品批准文号后，应当按照国家药监局批准的生产工艺生产。■药品监督管理部门根据批准的生产工艺和质量标准对制药企业的生产情况进行监督检查。¾¾概述概述22■随着国家对药品监管的逐步严格，

3、研发企业对制备工随着国家对药品监管的逐步严格，研发企业对制备工艺的研究与验证的重视程度也日趋提高，现阶段如何艺的研究与验证的重视程度也日趋提高，现阶段如何科学地解决申报工艺的大生产可行性与一致性显得十科学地解决申报工艺的大生产可行性与一致性显得十分迫切。分迫切。■工艺研究、中试放大、过程质量控制、生产工艺验证工艺研究、中试放大、过程质量控制、生产工艺验证等。等。■总体目标：保证处方合理，工艺稳定，生产过程能得总体目标：保证处方合理，工艺稳定，生产过程能得到有效控制，适合工业化生产。到有效控制，适合工业化生产。ßß处方工艺研究

4、处方工艺研究■处方研究处方研究»»根据药物理化性质、稳定性试验结果和药物吸收根据药物理化性质、稳定性试验结果和药物吸收等情况，结合所选剂型的特点，确定适当的指等情况，结合所选剂型的特点，确定适当的指标，选择适宜的辅料，进行处方筛选和优化，初标，选择适宜的辅料，进行处方筛选和优化，初步确定处方。步确定处方。■工艺研究工艺研究»»根据剂型的特点，结合药物理化性质和稳定性等根据剂型的特点，结合药物理化性质和稳定性等情况，考虑生产条件和设备，进行工艺研究，初情况，考虑生产条件和设备，进行工艺研究，初步确定实验室样品的制备工艺，并建立

5、相应的过步确定实验室样品的制备工艺，并建立相应的过程控制指标。程控制指标。ßß中试放大研究中试放大研究■循序渐进和不断完善：»在研发初期确定的小试处方工艺，在完成有关临床研究（如生物利用度试）以及后期中试放大研究后，可能需要对处方工艺进行必要的调整。»为保证制剂工业化生产，必须进行中试放大研究。■中试放大研究目的：»一是考察生产过程的主要环节，进一步优化工艺条件；»二是确定适合工业化生产的设备和生产方法，保证工艺放大后产品的质量和重现性。ßß过程质量控制过程质量控制■工艺过程可能对产品质量产生重要影响,如混合，干燥及压片过程

6、等可能对片剂质量产生较大影响。■需要对工艺过程进行全面分析研究，找出影响产品质量的关键工艺，并优化确定合理的工艺参数范围。■为保证注册申报工艺与大生产工艺的一致性，在研究过程中就应考虑大生产的实际情况，预先设计出比较合适的工艺参数范围。■过程质量控制应参考GMP的基本要求，注意数据的记录和积累，为药品工业化生产和质量控制打下坚实的基础。■在GMP管理之下的仪器设备必须进行有效性验证，确认设备型号、操作参数和设备性能等，并将其文件化。ßß生产工艺验证生产工艺验证■目的¾确保生产工艺能够在其规定的设计参数范围内生产出符合所质量要

7、求的最终产品。当生产工艺在规定的工艺操作范围内变动时，仍然能够生产出合格的产品。■内容：¾工艺验证包括工艺研究阶段的验证及放大生产阶段对工艺的验证。尤其应关注所用工艺是否适合工业化生产，如放大生产后所用工艺是否可生产出合格产品，工艺是否稳定，是否可控等。■要点:¾期待的结果／验证／文件化。¾按照“文件化”的方法验证“文件化”的“期待的结果”，将其结果作为“文件”记录。ßß工艺研究阶段的验证工艺研究阶段的验证■目的：¾保证生产过程中药品的质量及重现性。■研究重点：¾试验研究过程中应注意考察工艺各环节对产品质量的影响，并确定制备

8、工艺的关键环节。¾对于关键环节，应考察制备条件和工艺参数在一定范围改变对产品质量的影响，根据研究结果，建立相应的质控参数和指标。¾对工艺的重现性进行验证。ßß放大生产阶段的验证放大生产阶段的验证■目的：¾进一步完善优化工艺，保证工业化生产的药品质量及重现性。■研究重点：¾应遵循有关技术指导