重型肝炎治疗进展

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1、重型肝炎的治疗进展Advanceintreatmentofseverehepatitiswangkeqing目的与要求了解重型肝炎的发病机理熟悉重型肝炎的诊断、分型、分期掌握重型肝炎的治疗进展病因五种肝炎病毒：占95%HAV：2.7%HBV：81.4%HCV：14.88%HDV:发生暴发型肝炎占30%-38%，我国不多见HEV：多见妊娠妇女，占66.1%，病死率达20%混合感染：为重要因素，占重肝53.2%非嗜肝病毒CMVEBV副流感病毒发病机理之一Dudley假说HBV在肝细胞增值，产生新的病毒和过剩的病毒外壳，并不引起肝细胞坏死HBV和外壳转移出肝细胞时，HBV特异抗原被整

2、合入受感染肝细胞膜，另致敏T淋巴细胞致敏T淋巴细胞与受感染肝细胞膜上的HBV特异抗原发生反应产生各种淋巴因子，结果HBV被清除和受感染肝细胞遭破坏暴发性肝炎发生与否取决受感染肝细胞的数量和HBV的剂量发病机理之二Almeida-Woolf假说患者血清中大量HBV特异抗原抗体复合物沉积在肝组织空隙及小血管壁内，发生Ⅲ型变态反应-Arthus反应。结果导致已受HBV感染和末受HBV感染的大量肝细胞发生局部缺血性坏死，从而发生暴发性肝衰竭。HBsAgHBsAb+免疫复合物+暴发性乙肝清除快41%100%急性乙肝清除慢-5%发病机理之三-T细胞免疫反应迟发型超敏反应CD4+辅助性T细胞

3、（Th1）迟发型超敏反应性T细胞（TDTH）Ⅱ类MHC（Ⅱ类主要组织相容性复合物）释放多种淋巴因子而损伤靶细胞T细胞毒反应CD8+阳性细胞毒性T细胞（CTL）Ⅰ类MHC释放穿孔素和淋巴因子而损伤肝细胞发病机理Ⅰ类MHC即人淋巴细胞组织相溶性抗原（HLA）：HLA-A、HLA-B、HLA-CⅡ类MHC：HLA-DR、HLA-DC、HLA-SB诱导靶细胞破坏的决定因素免疫效应细胞功能健全（CD8阳性CTL）靶抗原在靶细胞上表达（HBcAg、HBeAg、PreS1、PreS2）Ⅰ类MHC分子在靶细胞上表达发病机理-T细胞免疫反应ICAM-1（细胞间粘附分子-1）是肝细胞（多种细胞）膜

4、上的特殊免疫球蛋白LFA-1（淋巴细胞功能相关抗原1）是淋巴细胞的表面抗原之一CTL对靶C双识别图CTL粘附、攻击靶C模式图CTLHBV感染的肝细胞MHC-1HBcAgLFA-1TCR肝细胞ICAM-1HLA-1HBcAgCTL发病机理之四-细胞因子的作用TNF-α：由活化单核-吞噬细胞产生TNFTNF-β：由活化T细胞产生TNF-γ：由活化NK细胞产生肠源性内毒素血症：严重肝病患者，由肝脏Kupffer细胞正常屏障功能受损、血浆纤维连接蛋白（Fn）水平显著降低，单核-吞噬细胞失去Fn的调理极易产生肠源性内毒素。肝损害机理：内毒素血症单核-巨噬细胞被激活TNF-α与肝细胞膜mT

5、NFαR结合肝细胞损伤发病机理-细胞因子HBV感染、mTNFαR表达增多和sTNFαR相对不足，使TNFα毒性强化在内毒素等刺激下，单核-巨噬细胞还释放IL-1、IL-6、血小板激活因子、白细胞三烯、转化生长因子β、内皮素、反应氧化中间物等炎性因子，共同参与肝细胞坏死的发生机制，其中TNFα发挥着关键核心作用被γ干扰素激活的NK细胞对再生肝细胞有毒性效应TGFβ1是最强的肝细胞增值抑制因子CTL介导肝细胞凋亡途径之一CTL细胞外泌DNA断裂因子激活颗粒酶B颗粒酶A核酸内切酶激活穿孔素穿孔素Ca2+Ca2+膜孔DNA断裂颗粒酶B颗粒酶A肝细胞凋亡Caspase-3激活图：穿孔素颗

6、粒酶系统Caspase级联反应注：颗粒酶为多种丝氨酸蛋白酶CTL介导肝C凋亡途径之二CTLFasL+FasDNA断裂因子激活Caspase8激活核酸内切酶激活细胞色素C与Apaf-2结合DNA断裂Caspase-3激活肝细胞凋亡Caspase级联反应图：Fas/Fas配体系统CTL介导肝细胞凋亡途径之三CTL（及单核巨噬细胞）Caspase级联反应TNF+TNFR1DNA断裂因子激活Caspase-8激活核酸内切酶激活线粒体功能障碍DNA断裂细胞色素C与Apaf-2结合肝细胞凋亡Caspase-3激活图：TNFR/TNF系统肝细胞凋亡致肝组织病理损伤的过程MHC-1限制性CTL

7、致肝脏病理损伤有三步过程第一步，肝细胞凋亡期。HBsAg特异CTL与HBsAg阳性靶细胞直接反应导致阳性靶细胞凋亡第二步，局限性坏死炎症反应期。CTL募集大量其它淋巴细胞和中性粒细胞到其附近，导致坏死炎症病灶形成第三步，广泛性坏死炎症反应期。肝脏呈大块肝细胞坏死、炎细胞浸润和Kupffer细胞增生，很像急重肝肝组织学改变。临床表现-急性重型肝炎急性黄疸型肝炎起病后10天内出现下列表现肝昏迷是诊断的必备条件，分四级严重全身中毒症状如高度乏力、厌食、腹胀、频繁恶心黄疸迅速加深每天TBIL≥17.