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《肿瘤的病因学与发病学机制》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。
1、肿瘤的病因学与 发病学机制一、肿瘤发生的分子生物学基础1.原癌基因、癌基因及其产物(1)原癌基因(proto-oncogene):正常细胞中存在的编码促进细胞生 长的基因序列.(2)细胞癌基因(cellularoncogene):正常细胞中存在的与病毒癌基因相 同的DNA序列,又称原癌基因.(3)癌基因(oncogene):由原癌基因衍生而来的具有转化细 胞能力的基因.(一)癌基因(oncogene)(4)原癌基因产物和正常功能:①生长因子:VEGF、FGF、PDGF ②信号转导蛋白:ras(GTP结合蛋白) ③核调节蛋白:myc(转录活化蛋白) ④细胞周期调节蛋白:cycl
2、in、CDK (周期素依赖激酶)2、原癌基因的激活：(1)激活方式:突变:基因结构改变,产生具有异常功 能的癌蛋白.基因过度表达:基因结构未变,由于调 节水平的改变所致.(2)突变(mutation):①点突变(pointmutation):ras基因→结肠癌、肺癌②染色体重排(chromosomalrearrangements):染色体易位、染色体倒转③基因扩增(amplification):N-myc→神经母细胞瘤主要癌基因,其活化方式和相关人类肿瘤分类原癌基因活化机制相关人类肿瘤生长因子PDGF-β链sis过度表达星形细胞瘤,骨肉瘤FGFhst-1过度表达胃癌int-2
3、扩增膀胱癌,乳腺癌生长因子受体EGF受体家族erb-B1过度表达肺鳞癌erb-B2扩增乳腺癌,胃癌CSF-1受体fms点突变白血病ret点突变甲状腺癌信号转导蛋白GTP结合蛋白ras点突变肺癌,结肠癌 酪氨酸激酶abl易位白血病核调节蛋白转录活化因子myc易位Burkitt淋巴瘤N-myc扩增神经母细胞瘤细胞周期调节蛋白周期素cyclinD扩增乳腺癌,肝癌 周期素依赖激酶CDK4扩增黑色素瘤分类原癌基因活化机制相关人类肿瘤主要癌基因,其活化方式和相关人类肿瘤主要抑癌基因和相关人类肿瘤细胞表面TGF-β生长抑制结肠癌E-cadherin细胞粘附胃癌,乳腺癌浆膜下NF-1神经鞘瘤
4、细胞骨架NF-2不明神经鞘瘤,脑膜瘤胞浆APC抑制信号传导胃癌,胰腺癌细胞核Rb调节细胞周期骨肉瘤,乳腺癌p53大多数人类肿瘤WT-1核转录肾母细胞瘤p16抑制CDK胰腺癌,食管癌抑制ras信号传递调节细胞周期和调亡亚细胞定位基因功能体细胞相关肿瘤(3)癌基因产物引起细胞转化的机制:生长因子↑ 生长因子受体↑ 产生突变的信号转导蛋白 转录因子↑ 细胞周期调节因子改变（二）肿瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)1.正常细胞内存在的编码抑制细胞生长的基因序列。2.常见肿瘤抑制基因:(1)Rb基因:功能→调节细胞周期 失活→受累细胞进入S期持续增生(2)p53基因:
5、 p53蛋白(野生型):核结合蛋白→DNA修复p53基因突变:细胞不能进入G1期和DNA修复→恶变.正常p53和突变p53基因作用NF-1:抑制ras信号传递p16:调节细胞周期APC:抑制细胞传导WT-1:核转录(3)其它bcl-2:抑制细胞凋亡baxp53诱导细胞凋亡(三)凋亡调节基因和DNA的修复调节基因1.端粒:染色体末端的DNA重复序列， 其长短与细胞寿命有关。2.端粒酶:使缩短的端粒得以恢复。 体细胞:无端粒酶,复制50-70次。 生殖细胞 恶性瘤细胞（四）端粒及端粒酶和肿瘤：端粒酶活性复制能力很强单个基因改变→不能导致恶变 几个癌基因激活 两个以上抑癌基因失活
6、凋亡调节基因改变DNA修复基因改变（五）多步癌变的分子基础:恶性转化→MORPHOLOGICAPPEARANCEMOLECULARCHANGENormalepitheliumHyperproliferativeepitheliumEarlyadenomaIntermediateadenomaLateadenomaCarcinomaLossormutationofAPClocusonchromosome5qLossofDNAmethylationMutationofrasgeneonchromosome12pLossoftumorsuppressoronchromosome18
7、qLossofp53geneonchromosome17pMolecularmodelfortheevolutionofcolorectalcancersthroughtheadenoma-carcinomasequence.(BasedonstudiesofFearonER,VogelsteinB:Ageneticmodelofcolorectalcarcinogenesis.Cell61:759,1990.Copyright1990,CellPress.)二、环境致癌因素与致癌机制（一）化学致癌因素
