肿瘤的病因学和发病学

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1、肿瘤的病因学和发病学肿瘤病因学研究引起肿瘤的始动因素，肿瘤发病学则研究肿瘤的发病机制与肿瘤发生的条件。要治愈肿瘤和预防肿瘤的发生，关键问题是查明肿瘤的病因及其发病机制。关于肿瘤的病因学和发病学，多年来进行了广泛的研究，虽然至今尚未完全阐明，但近年来分子生物学的迅速发展，特别是对癌基因和肿瘤抑制基因的研究，已经初步揭示了某些肿瘤的病因与发病机制，例如伯基特淋巴瘤和人类T细胞白血病/淋巴瘤。目前的研究表明，肿瘤从本质上说是基因病。引起遗传物质DNA损害（突变）的各种环境的与遗传的致癌因子可能以协同的或者

2、序贯的方式，激活癌基因或（和）灭活肿瘤的抑制基因，使细胞发生转化（transformation）。被转化的细胞可先呈多克隆性增生，经过一个漫长的多阶段的演进过程（progression），其中一个克隆可相对无限制地扩增，通过附加突变，选择性地形成具有不同特点的亚克隆（异质性），从而获得浸润和转移的能力（恶性转化），形成恶性肿瘤。图19示肿瘤的病因和发病机制模式。图19肿瘤的病因和发病机制模式图（采自Kumar，稍改）一、肿瘤发生的分子生物学基础1.癌基因（1）原癌基因、癌基因及其产物：现代分子生物学

3、的重大成就之一是发现了原癌基因（proto-oncogene）和原癌基因具有转化成致癌的癌基因（oncogene）的能力。Bishop和Varmus因为在这方面的贡献而获得1989年的诺贝尔奖。癌基因是首先在逆转录病毒（RNA病毒）中发现的。含有病毒癌基因的逆转录病毒能在动物迅速诱发肿瘤并能在体外转化细胞。后来在正常细胞的DNA中也发现了与病毒癌基因几乎完全相同的DNA序列。被称为细胞癌基因。如ras,myc等。由于细胞癌基因在正常细胞中乃以非激活的形式存在，故又称为原癌基因。原癌基因可以由于多种因

4、素的作用使其结构发生改变，而被激活成为癌基因。原癌基因编码的蛋白质大多是对正常细胞生长十分重要的细胞生长因子和生长因子受体，如血小板衍生生长因子（PDGF）、纤维母细胞生长因子（FGF）、表皮细胞生长因子受体（EGF－R）、重要的信号转导蛋白质（如酪氨酸激酶、丝氨酶－苏氨酸激酶等）以及核调节蛋白（如转录激活蛋白）等。表4示常见的癌基因及其产物。表4几种常见的癌基因及其激活方式和相关的人类肿瘤编码的蛋白质原癌基因激活机制相关人类肿瘤生长因子：　　　PDGF－β链sis过度表达星形细胞瘤，骨肉瘤FGFh

5、st-1,int-2过度表达胃癌，膀胱癌，乳腺癌生长因子受体：　　　EGF受体erb-B1扩增胶质瘤EGF样受体neu(erb-B2)扩增乳腺癌，卵巢癌，肾癌信号转导蛋白：　　　GTP－结合蛋白ras点突变多种人体肿瘤，包括肺，结肠，胰，白血病酪氨酸激酶abl易位慢性粒细胞性，急性淋巴细胞性白血病核调节蛋白：　　　转录激活蛋白myc易位伯基特淋巴瘤　N－myc扩增神经母细胞瘤，小细胞肺癌线粒体蛋白：bcl-2易位滤泡性B－细胞淋巴瘤（采自BasicPathology；1992）（2）原癌基因的激活：

6、原癌基因在各种环境的或遗传的因素作用下，可发生结构改变（突变）而变为癌基因；也可以是原癌基因本身结构没有改变，而是由于调节原癌基因表达的基因发生改变使原癌基因过度表达。以上基因水平的改变可继而导致细胞生长刺激信号的过度或持续出现，使细胞发生转化。引起原癌基因突变的DNA结构改变包括点突变（如90％的胰腺癌有ras基因的点突变）、染色体易位（如伯基特淋巴瘤的t(8∶14)，慢性粒细胞白血病的Phl染色体）、插入诱变、基因缺失和基因扩增（如神经母细胞瘤的N－myc原癌基因可复制成多达几百个拷贝，在细胞遗

7、传学上表现为染色体出现双微小体和均染区）。癌基因编码的蛋白质（癌蛋白）与原癌基因的正常产物相似，但有质或量的不同。通过生长因子或生长因子受体增加、产生突变的信号转导蛋白与DNA结合的转录因子等机制，癌蛋白调节其靶细胞的代谢、促使该细胞逐步转化，成为肿瘤细胞。2．肿瘤抑制基因与原癌基因编码的蛋白质促进细胞生长相反，在正常情况下存在于细胞内的另一类基因——肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长。若其功能丧失则可能促进细胞的肿瘤性转化。由此看来，肿瘤的发生可能是癌基因的激活与肿瘤抑制基因的失活共同作用的结果。

8、目前了解最多的两种肿瘤抑制基因是Rb基因和P53基因。它们的产物都是以转录调节因子的方式控制细胞生长的核蛋白。其它肿瘤抑制基因还有神经纤维瘤病－1基因、结肠腺瘤性息肉基因、结肠癌丢失基因和Wilms瘤－1等。（1）Rb基因：Rb基因随着对一种少见的儿童肿瘤——视网膜母细胞瘤的研究而最早发现的一种肿瘤抑制基因。Rb基因的纯合子性的丢失见于所有的视网膜母细胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小细胞肺癌等。Rb基因定位于染色体13q14，编码一种核结合蛋白质（P105－Rb）。它在细