肝衰竭机制及治疗进展

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1、肝衰竭机制及治疗进展中山大学附属第三医院感染科高志良教授中山大学附属第三医院肝衰竭（liverfailure,LF）中山大学附属第三医院肝衰竭一、肝细胞死亡的发生机制肝细胞死亡超过了肝脏的再生能力，即会发生肝衰竭经典的肝细胞死亡模式分为两类，即坏死与凋亡坏死往往继发于各种肝损伤所导致的ATP耗竭，细胞肿胀溶解，导致胞内容物的释放和继发性炎症反应的发生凋亡为ATP依赖的程序性细胞死亡方式，其细胞因皱缩而独立出来，染色质固缩，DNA断裂成规律性片段，并被胞膜包绕形成凋亡小体，后者可由邻近巨噬细胞吞噬，以最大限

2、度的减轻细胞内容物的渗漏和炎症反应肝脏病理中我们可以观察到肝细胞的坏死与凋亡是并存的。研究证据提出新的观点，坏死与凋亡是源于相同启动因素和信号转导途径的不同的细胞死亡方式，这一过程被命名为坏死性凋亡。中山大学附属第三医院肝衰竭细胞肿胀是坏死早期最为显著的特征在ATP耗竭后，肝细胞骨架蛋白的形态结构发生改变，促成浆膜大泡的形成。随即出现以线粒体去极化、溶酶体破裂、双向阴离子荧光团泄漏及浆膜大泡肿胀加剧为特征的亚稳态。该状态持续几分钟后浆膜大泡破裂，导致浆膜渗透压屏障不可逆的损伤，各种跨膜电子、离子梯度的断裂

3、，以及溶质酶和代谢中间产物的渗漏，最终细胞失去活性中山大学附属第三医院病因中山大学附属第三医院传统治疗一、内科综合治疗(抗病毒治疗)二、免疫调节治疗三、并发症的治疗中山大学附属第三医院治疗现状一、人工肝二、肝移植三、细胞治疗中山大学附属第三医院我科治疗现状中山大学附属第三医院1998~2004年我科肝衰竭治疗效果情况我科治疗现状中山大学附属第三医院1998~2004我科治疗肝衰竭的有效率（治愈率+好转率）Newstrategy乙肝肝衰竭的时相分层治疗新策略2008年中山大学附属第三医院策略简介以肝脏为主体

4、对象的肝衰竭时相分层治疗新策略以肝外脏器为主题对象的并发症干预新策略中山大学附属第三医院层次观点病因治疗层面：全程监控——抗病毒病理生理层面：以控制过激的免疫攻击为基础，以肝细胞修复治疗（干细胞移植）为终极目标，并辅以肝外脏器的稳定治疗。中山大学附属第三医院研究方案肝脏免疫指标检测与干预治疗病情档案、随访门诊、“三库”人工肝干细胞临床研究肠道微生态临床研究内毒素研究肝外脏器对症支持抗病毒肠道微生态、内毒素机制研究动物模型（实验基础）中山大学附属第三医院创新点本项目在国内外:首次宏观、全面的对乙肝肝衰竭的病

5、程进行监控和处理。从观念上更新乙肝治疗的策略与方法。中山大学附属第三医院上升前期上升期平台期终末期（肝移植/死亡）恢复期TBIL时间抗病毒治疗干细胞治疗免疫治疗中山大学附属第三医院以肝脏为主体对象的肝衰竭时相新观点中山大学附属第三医院慢性肝衰竭上升期三重打击学说中山大学附属第三医院第一重打击–免疫损伤以CTL为中心的细胞免疫：免疫效应细胞，CD8+CTL；靶抗原，HBcAg、HBeAg、pre-S1、S2I类MHC分子。肝细胞凋亡途径：穿孔素颗粒酶系统；Fas系统；TNF系统；TRAIL。中山大学附属第

6、三医院第一重打击–免疫损伤尽管TRAIL介导的细胞凋亡途径已被阐明，但其是否与Fas-L、TNF-α途径一样在急性肝衰竭的疾病进程中发挥重要作用尚不明确体内外研究表明正常肝细胞对于TRAIL介导的凋亡反应耐受，而慢性病毒感染、脂肪变性及毒性物质的刺激却可上调肝细胞TRAIL的表达，进而通过TRAIL配体/受体系统特异性清除病毒感染的肝细胞或肝癌细胞TRAIL配体/受体途径对于肝细胞选择性诱导凋亡的作用为病毒性肝炎与肝胆管系统恶性肿瘤的治疗提供了潜在的治疗靶点。中山大学附属第三医院第一重打击–免疫损伤持续的

7、HBV复制严重损伤了病毒特异性T细胞功能，包括增殖和分泌细胞因子IL-2、IFN-r和INF-a的能力。这种T细胞的功能损伤称之为功能耗竭(exhausition)，可能与抗原提呈细胞（主要是DC）功能低下、调节性T细胞（RegulatoryTcells，Tregs）增多以及抑制性受体的高表达有关。CD28家族的程序性死亡受体1（PD-1）分子可作为这些功能耗竭的T细胞重要标志。ZhangZetal.JHepatol2007，47：751-759XuDPetal.JImmunol,2006,177(13)

8、:739-747ChenLetal.NatRevImmunol,2004,4(5):336-347中山大学附属第三医院第一重打击–免疫损伤缺乏PD-1表达将会失去对T细胞反应过强的控制，从而诱发免疫病理损伤，促进急性肝衰竭的发生。中山大学附属第三医院第一重打击–免疫损伤RadziewiczHetal.Gastroenterology,2008,134(7):2168-2171当肝脏炎性反应轻微时，肝内T细胞低表达PD-1，同时