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《甾体药物化学的新进展_甾体转化酶及其抑制剂的研究近况》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。
1、甾体药物化学的新进展1综述与专论甾体药物化学的新进展——甾体转化酶及其抑制剂的研究近况谭载友廖清江(广东药学院药物研究所广州510224)摘要在分子水平研究的基础上讨论了3-氧-5-烯甾体异构酶与芳构化酶的活性部位及作用机制,并介绍了甾体转化酶抑制剂的开发和甾体芳构化酶抑制剂的研究进展。关键词甾体转化酶甾体转化酶抑制剂芳构化酶甾体芳构化酶抑制剂当人们研究和认识了疾病的生化变化因酸组成。果关系以后,便以酶为研究对象来研制新药。应用氘标记底物的方法证明,某些甾体已有很多药物是和酶相互作用后起效的:通异构化反应的主要途径是4-氢通过二烯醇过抑制或促进酶的活性,恢复被紊乱了的调分
2、子内转变为6位置,此质子的转移是通节机制或受到干扰的正常生化变化过程。过异构酶来实现的。近代生命科学的发展已经阐明了一些酶1.2活性部位的定位的三维结构;分子生物学研究亦揭示了大量当竞争性抑制剂,-不饱和甾体酮(I)酶促反应的过程和细节,从而提供了新药作存在时,光(>300nm)可使酶不可逆失活。用的靶向。并据此设计出新的酶抑制剂。已经证明这种失活反应发生在酶的活性位[1]下面分述甾体转化酶的研究进展以及与置。为了分辨光反应位置,Hearne和[2]甾体相关的酶抑制剂的研究开发现状。Benisek通过睾酮和半胱氨酸配对,以乙二1甾体转化酶胺作隔间,连接O-(羟甲基)琼
3、脂糖颗粒,制1.13-氧-5烯甾体异构酶备成固态光亲和剂(Ⅱ)。将异构酶放入光试3-氧-5-烯甾体异构酶可以使3-氧-5-烯剂小柱,应用光辐射产生酶-试剂复合体。不甾体或3-氧-5(10)烯甾体转化为相应的不饱和共价键结合的酶可以从柱中洗脱。根据二和酮,显示显著有效的催化作用。这种酶能结酰-甾体酯键的低碱性水解的数据,证明了天晶,催化反应很容易进行,不需要辅助因子,冬氨酸38是共价配置点和活性部位。因此它对甾体化学、酶甾体反应机制和动力用碱基机制抑制剂(Ⅲ)可辅助分辨出活学的研究非常有利。性部位的另一种氨基酸。它可以和天冬氨酰这种异构酶具有可分辨的直径小的亚57的酰胺基反应,
4、形成一种不稳定的烯式复基,分子量13.394KD。它具有两个均相动力合体结构,酶正是通过这种方式固定化,从而[3]学甾体键合区域,每一个前体由125个氨基使甾体发生异构反应。中国药科大学南京2100092药学进展1998年22卷第1期[4]Pollack等制备并评价了3和3-环也是通过天冬氨酸38与酶键合的。这一结果氧基甾体(Ⅳ)和(Ⅴ)作为直接作用活性部位唯一的解释为17-环氧基甾体是以可逆键合[7][8]的抑制剂。Ⅳ是异构酶可逆抑制剂,而Ⅴ是不模式与酶反应的。Bevins等应用扫描紫可逆抑制剂。已证实两种甾体化合物是以-外吸收光谱,证明(Ⅵ)可以两种不同的方式[
5、5]面与酶的天冬氨酸38结合。与酶键合。这说明活性部位似乎并无严格的17-环氧基甾体马萘雌酮衍生物(Ⅵ)是甾体化学要求。[6]另一种直接和活性部位作用的抑制剂。它1.3分子模型研究论是顺磁甾体和普通底物是不同的,可以肯顺磁标记雄(甾)烷(Ⅶ)是另一个有效的定这种酶适应不同的甾体。模型实验表明,酪[9]异构酶竞争性抑制剂。Kuliopulos等用顺氨酸55酚基可能供给质子或氢,键合到甾体磁(ESR)、核磁共振(NMR)检测结合分辨率的3-氧代基上。酪氨酸14紧靠结合的甾体,为2.5的X-射线结构测定和计算机图形学方位不固定。建立其酶的活性中心模型,此研究得到的结要注意的是用
6、这个模型考察突变酶时,甾体药物化学的新进展3[10]可能会出现不正确的分析数据。当用苯基基团,它对还原酶的亲和力提高了将近10[12]丙氨酸取代酪氨酸55时,这种酶和原型酶活倍,现已用于普通高胆固醇患者。而具有性差别较小,而用天冬酰胺取代天冬氨酸38更大侧链的化合物(IX)是裂解胆固醇侧链5.6得到的酶就比原型酶的转化速率低10。用酶——细胞色素P-450scc的抑制剂。苯丙氨酸取代酪氨酸14后的酶的折叠速率2甾体转化酶抑制剂4.7比原型酶低10。这也说明,酪氨酸14是该高效和高选择性的转化酶抑制剂现已成酶催化作用的基本成分。为研究开发甾体新药的热点课题,这些抑制1.4作用机
7、制剂有希望成为甾体抗激素。为了说明这一研[11]Xue等证明3-氧代-5-烯甾体异构酶究领域的技术发展和问题,以下将讨论裂解使甾体上的4-氢转变到6-氢的烯醇化过程胆固醇侧链酶的抑制剂和使雄烯二酮转变为是异构化的限速步骤。通过对酪氨酸14和天雌酚酮的芳构化酶的抑制剂。冬氨酸38的突变研究已经证明:此处酪氨酸2.1细胞色素P-450scc的作用14担当了酸的角色,而天冬氨酸38担当了胆固醇的侧链被裂解转变为孕甾烯醇酮[1]碱的角色。的过程,发生于产生甾体的线粒体组织。首先是引入一个(22R)-羟基,接
