GnRH激动剂在子宫肌瘤中的应用

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1、GnRH激动剂在子宫肌瘤中的应用　　国外医学妇产科学分册1999年第26卷第1期　　中国医学科学院北京协和医院妇产科（100730）　　高劲松综述王友芳审校　　摘　要子宫肌瘤是育龄妇女中较多见的良性肿瘤，目前以手术治疗为主。在药物治疗方面，GnRH激动剂是近十几年来研究较多的一类药物，在部分围绝经期妇女及在术前选择性使用，有助于肌瘤萎缩、改善贫血和一般状况。反加疗法可以减少副作用，从而延长治疗周期，防止复发。　　关键词：子宫肌瘤GnRH激动剂反加疗法　　近一二十年来，促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）在妇科疾病中的应用逐渐受到关

2、注。目前，它的研究和应用领域主要包括雌激素依赖性疾病，如治疗子宫内膜异位症（EM）、子宫肌瘤、子宫内膜癌、乳腺癌、多毛症、功能性子宫出血以及用于促排卵等。GnRH-a应用于子宫肌瘤的研究始于80年代中，在国外，部分制剂已应用于临床。本文就其在子宫肌瘤中的应用作一综述。　　GnRH-a的结构及其治疗子宫肌瘤的作用机制　　内源性GnRH是由于下丘脑合成并释放的十肽激素，通过垂体门脉系统作用于垂体前叶（腺垂体）的GnRH受体，促使垂体合成并释放LH、FSH。GnRH-a是一类人工合成的GnRH衍生物，可以与GnRH竞争GnRH受体，短期表现

3、为促IL、FSH的刺激效应，若持续给药则可使GnRH受体发生降调节，并改变受体后效应，抑制LH和FSH的合成与释放，进一步抑制卵巢合成释放雌、孕激素的功能，造成人工绝经（假绝经）状态。　　子宫肌瘤是育龄妇女的常见病，但其发生发展的原因目前还不完全清楚，一般认为起因于细胞突变，其生长和女性激素、局部生长因子的相互作用有关；雌激素（E）的作用已为人们普遍接受，孕激素（P）的作用也日益受到重视[1]。临床上观察到，肌瘤往往发生于育龄妇女，妊娠或雌激素替代治疗将促进肌瘤生长，卵巢切除或绝经后肌瘤自然萎缩。分子水平的研究显示，子宫肌瘤中雌、孕激

4、素受体的表达及对雌孕激素的敏感性要高于正常子宫肌层。可见性激素水平的变化和肌瘤的发生发展或萎缩密切相关。GnRH-a造成的低女性激素状态（尤其是低雌激素状态）是造成肌瘤缩小的主要原因；同时由于肌瘤中GnRH受体存在而不能排除GnRH-a对肌瘤的直接作用因素；另外GnRH-a治疗后子宫及肌瘤的血液供应减少、细胞凋亡增加，这是否是继发于激素水平变化的效应还有待探讨。　　疗效及面临的问题　　GnRH-a治疗子宫肌瘤的研究始于80年代中期。其给药途径包括：鼻腔内喷雾，皮下注射，皮下埋植和肌肉注射。前两者需每天给药，其中鼻腔内给药生物利用度不高

5、；后两者每月给药。首次给药时间一航安排在晚黄体期或早卵泡期，以避开E2和GnRH的高峰期。十多年来研究表明，使用GnRH-a3～6个月就可以使大多数增大的子宫或子宫肌瘤的体积缩小30％～70％，同时症状减轻，贫血得到纠正，病人的一般状况改善，部分不孕的患者停药后怀孕。用药期间，病人发生可逆性的卵巢功能减退，LH、FSH、E、P均显著降低，E水平降低至绝经后水平，这种低雌激素状态对于治疗的效果是必需的。治疗时停止的月经在停药后4～8周能恢复，少数病人则进入绝经期[2]。同时，在应用GnRH-a治疗子宫肌瘤的效果存在个体差异，有些病人肌瘤

6、的体积可以减小80％，但个别病人却无效。　　GnRH-a的副作用主要包括：①治病初期性激素的急速上升及其后的急剧下降（即兴奋期）造成的月经过多（42％）、乳腺疼痛（14％）、性欲增加（3％）、粉刺（4％）等；②低雌激素状态造成的更年期和绝经症状：如潮热（91％）、失眠（55％）、阴道干涩（37％）、性欲减退（5％）等；③其它：情绪不稳定（45％）、头痛（39％）、关节和肌肉疼痛（25％）、脱发（18％）、水肿（12％）、抑郁（9％）、乏力（8％）、皮疹（7％）、短期记忆力丧失（6％）、食欲下降（3％）、视力模糊（2％）等。其中最常发生

7、的副作用为潮热，部分可出现不规则阴道出血。但大多数病人可耐受，并能坚持治疗，停药后副作用很快消失（1个月左右）[3]。　　已知绝经后妇女的骨量丢失有一个早期加速的过程，该过程持续达5～10年，卵巢切除后造成雌激素的急速下降使骨量丢失更快，GnRH-a治疗子宫肌瘤的情况是类似的。由于在种族、药物的种类和剂量、治疗时间、测定手段和部位等方面的不同，使各实验之间缺乏可比性，所以目前还没有在骨丢失的确切程度、受累骨骼的部位、骨丢失的可逆性方面达成一致。但绝大多数研究表明，使用6～9个月GnRH-a将造成骨密度的显著下降。而停药后骨质恢复的情况

8、则报道不一,多数研究显示停药6个月后腰椎骨密度恢复到治疗前水平，但另外一结研究则显示，即使停药6个月，骨密度仍然低于基础值3..3％～4.2％。Taga等[4]在28例日本妇女中连续使用GnRH-a（nafarelin4