《芳基丙酸类》PPT课件

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1、（三）芳基乙酸类设计思路：5-羟色胺Serotonin色胺酸Tryptophan在20世纪50年代，研究者考虑到5-羟色胺是炎症介质之一，而风湿痛患者的色氨酸代谢水平较高，研究者希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。1.吲哚乙酸类（异）消炎痛IndomethacinIndocin吲哚美辛Indometacin利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛。吲哚美辛的抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强2.5倍，这引起了人们极大的兴趣，接着合成了大量的吲哚美辛衍生物。后来的研究发现，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-H

2、T，而是和其他大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的合成。齐多美辛Zidometacin齐多美辛为吲哚美辛中氯原子以叠氮基取代的化合物，动物实验显示比吲哚美辛的抗炎作用强，且毒性较低。舒林酸Sulindac[H]吲哚美辛具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大，且对肝功能和造血系统也有影响。将吲哚环改为茚环，得到了舒林酸其抗炎效果是吲哚美辛的1/2，镇痛效果略强于吲哚美辛。舒林酸是一个前体药物，代谢物甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。因此，舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好。吲哚美辛的结构与活性关系3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基团，其酸性强度

3、与抗炎活性成正比，若将羧基改为其他基团，则抗炎活性消失。2-位甲基取代比芳基取代的活性强。因为甲基的立体作用使N-芳烷基处于与具有甲氧基的苯环同侧的优势构象，加强了和受体的结合。5-位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基团取代，取代后得到的化合物比未取代的化合物及5-氯取代的化合物活性强。1-位N-酰基化比N-烷基化的抗炎活性强，N-芳酰化的活性较好。N-芳酰基对位取代基对活性的影响顺序为：Cl,F,CH3S>CH3SO,SH>CF3。利用插烯原理在羰基和苯核之间引入乙烯链，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。2.其他芳基乙酸药物将Indometacin结构中的吲哚环部分去

4、除苯核，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯环上联接取代苯甲酰基，得到了托美丁钠。本品经动物试验证明具有较强的解热作用，其消炎和镇痛作用分别为保泰松的3~13倍和8~15倍。人体口服吸收迅速完全，20~60min可达血浆峰浓度，8h后几乎从血浆中排尽。已被临床肯定为一种安全、低毒、速效和副作用小的药物。适用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等。托美丁钠TolmetinSodium含有三环结构，其镇痛消炎作用与Aspirin相当。它可以在炎症部位选择性的抑制前列腺素的生物合成，对胃和肾脏的前列腺素的生成没有影响，其副作用发生率较低。适用于类风湿性关节炎以及抑制轻度至中度疼痛。依托度酸Et

5、odolac双氯芬酸钠DiclofenacSodium本品的抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。本品药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小。是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。芳基乙酸的前药非酸性前体药物，经小肠吸收。其本身无COX抑制活性，经肝脏首过代谢为活性代谢物即原药6-甲氧基-2-萘乙酸起作用。Nabumetone在体内对COX-2有选择性抑制作用，不影响血小板聚集且肾功能不受损害。用于治疗类风湿性关节炎，服后对胃肠道不良反应较低。Nabumetone原药的结构与芳基丙酸类的萘普生极为相似

6、。体内代谢萘普酮Nabumetone异）萘丁美酮Relifex前体药物成功设计的范例具有γ-酮酸的结构，在体内代谢，生成联苯乙酸而发挥药效，直接服用联苯乙酸的刺激性较大。Fenbufen也是COX的抑制剂，为长效抗炎药。其抗炎作用介于Indometacin及Aspirin之间，副作用较小，特别是胃肠道反应小芳基丙酸类-萘乙酸吲哚乙酸4-异丁基苯乙酸Ibufenac布洛芬ProfenBrufenIbuprofen大剂量使用时可使谷草转氨酶增高非诺洛芬Fenoprofen酮洛芬Ketoprofen氟洛芬Flurbiprofen萘普生Naproxen1，2-苯并噻嗪类1，2-苯并

7、噻嗪结构的抗炎药被称为昔康类，是一类结构中含有酸性烯醇羟基的化合物。该类药物是20世纪70年代，Pfizer公司为了得到不含羧酸的抗炎药，筛选了不同结构的苯并杂环化合物后而得到的一类抗炎药。本类药物虽无羧基，但亦有酸性，pKa在4~6之间。该类药物的副反应的发生率较高，但意外的是，一般非甾抗炎药的胃肠道刺激的反应较小。后来发现，该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1的作用强，有一定的选择性。吡罗昔康Piroxicam（异）炎痛昔康第一个长效抗炎药，一天服用一次。舒多昔康Sudexicam强力消炎药伊