孤儿受体TR3抑制蛋白精氨酸甲基转移酶PRMT1诱导的甲基化

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1、雷娜姿硕士论文摘要摘要蛋白翻译后修饰如磷酸化(phosphorylation)、乙酰化(acetylation)和甲基化(methylation)等在生命活动过程中发挥的重要作用使其成为近年来的研究热点。蛋白精氨酸甲基转移酶PRMTl是最主要的蛋白精氨酸甲基转移酶，调控信号转导、RNA代谢、DNA修复以及蛋白质之间相互作用等。虽然PRMTl可以甲基化核受体HNF4，但孤儿受体(orphanrecept00TR3能否发生甲基化以及PRMTl的甲基化酶活性是否被核受体调控等问题还不清楚。本文中，我们发现，虽然TR

2、3具有PRMTl典型底物基序特征，但是并不能被PRMTl进行甲基化修饰。我们还进一步发现，TR3不能被PRMTl甲基化的原因是TR3通过和PRMTl的催化区域直接结合抑制了PRMTl的甲基转移酶活性。通过这一机制，TR3在体内普遍抑制PRMTl对其底物的甲基化。我们通过PRMTl最常见的底物H4R3来研究TR3抑制PRMTl甲基化酶活性的特异性以及TR3蛋白水平和PRMTl甲基化酶活性的相关性，并通过PRMTl两个功能互异的底物(Sam68、STAT3)研究TR3抑制PRMTl甲基化酶活性所产生的生物学效应。

3、我们发现，TR3的表达水平与H4R3的甲基化程度负相关；TR3拮抗PRMTl诱导的Sam68在细胞核内定位；TR3抑制PRMTl诱导的STAT3转录激活活性。此外，我们还发现，TR3激活剂通过提高TR3的蛋白水平，增强TR3与PRMTl的结合，从而抑制PRMTl对H4R3的甲基化。本文研究不仅探讨了TR3调节PRMTl甲基化酶活性的机制，同时还揭示了孤儿受体在蛋白翻译后修饰中的新作用。关键词：PRMTl；TR3；H4R3；甲基化雷娜姿硕士论文摘要AbstractPost-translationalmodifi

4、cationofproteinswhichcontainsphosphorylation,acetylationandmethylationhasattractedmoreandmoreattentionbecauseofitsimportantroleinorganism．Asthepredominantproteinargininemethyltransferases，PRMTlmodulatesvariouscellularprocesses，includingsingaltransduction，RN

5、Aprocessing，DNArepair,andprotein—proteininteraction．AlthoughPRMT1methylatesnuclearorphanreceptorHNF4，whetherTR3，anotherorphanreceptor,ismethylatedbyPRMTlandhowthemethy’ltransferaseactivityofPRMTlisaffectedbynuclearreceptorremainlargelyunknown．Inthecurrentst

6、udy,weidentifiedthatTR3isnotasubstrateofPRMT1methylationalthoughTR3containsaglycine·-andarginine··richmotifwhichistheclassicsubstratemotifofPRMT1．Inaddition，wedescribedanintriguingpropertyofTR3toinhibitthemethyltransferaseactivityofPRMTlbytargetingtothePRMT

7、lcatalyticregion，resultinginthelossoftheabilityofPRMTlformethylatingitssubstrates．ThisthusmayexplainwhyPRMTlCannotmethylateTR3．WefocusedonPRMTlmajorsubstrateH4R3todetermineTR3specificallyattenuatesPRMTlmethyltransferaseactivityandthecorrelationbetweenTR3pro

8、teinlevelsandPRMT1activity．Inaddition，wechoosetwosubstratesofPRMT1withdifferentfunctions(Sam68，STAT3)toinvestigatetheirfunctionalchangesofrepressingPRMT1methyltransferaseactivitybyTR3．Weobservedthenega