肝素酶及其抑制剂在肿瘤转移中的作用

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1、中华外科杂志!<&)%&/!<@ABC肝素酶仅在非免疫组肝素酶是糖基水解酶C族的成员之一，括胶原蛋白、层粘蛋白与玻璃体结合素织胎盘中表达，胎盘中还可检测到?;?并具有普通酶触反应机制。其水解位点［D］研究黑色素瘤是糖苷键，可以降解1234，其活性与等）和糖氨

2、聚糖!种成分构成。糖氨聚=>@ABC。K%&0"#,,L等糖的主要成分是硫酸乙酰肝素蛋白多糖脑转移特性时，发现脑星形胶质细胞也1234降解产物之间呈明显的线性关可产生肝素酶而促进脑转移。系［5F］。1234降解后，与其结合的碱性成（"#$%&%’()*+%,#$&-.*/0%’，1234），1234主要由5个核心蛋白和数个与之共价连接研究表明高转移潜能的恶性肿瘤细纤维细胞生长因子（>%(L0+L>&->*%(,.&-R,"胞肝素酶表达水平较高，而低或无转移［5G］。肝素酶降的线性硫酸乙酰肝素（"#$%&%’()*+%,#，+%0,-&，>M4M）等得以释放潜力的肿瘤细胞无或仅有少量表达［

3、!6?］。解产物末端为葡萄糖醛酸说明其识别底12）侧链组成。在过去十几年中，有关［N］用地高辛标记的肝素酶物应至少含有!6V6硫酸基团［G，5E］。肿瘤转移机制的研究大多集中在底物为M&L#H@%’’等结构蛋白的一些蛋白酶（如基质金属蛋反义ABC和抗人肝素酶单克隆抗体，分肝素酶的活性与其结构及再加工有白酶、胶原蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶等）别研究人类正常、分化不良和肿瘤性结关。研究发现，完整的人肝素酶0WBC上，而对以糖氨聚糖为底物的肝素酶肠粘膜肝素酶基因和蛋白的表达水平，编码一个由D?7个氨基酸残基组成的蛋（"#$%&%’%(#）的研究则为多数学者所忽结果发现在肿瘤的早期和腺瘤形成阶段白前

4、体，相对分子质量为ND5E!，前体多视。以色列等国的几个研究小组经过多即有肝素酶表达，而邻近的正常结肠粘肽链有!个疏水区和5个亲水区，易于年不懈努力，发现肝素酶可促进肿瘤细膜上皮却不能检测其表达。被蛋白水解酶在B端.*)5DF6*/(5DG处水胞扩散与转移，并进行了肝素酶蛋白的!8肝素酶蛋白的纯化及抗体制备：解，切除B端5DF个氨基酸残基后形成在以往十几年的研究中，肝素酶蛋白的一个由7GN个氨基酸残基组成的相对分纯化、抗体制备及其基因的克隆，他们还纯化结果并不理想。例如，不同的研究子质量约为D<<<<的成熟蛋白酶［!，?］，故发现肝素酶抑制剂可明显抑制肿瘤细胞的扩散与转移［567］。这些

5、令人振奋的实发现，从人血小板中分离的肝素酶分子肝素酶尚存在肝素酶前体和成熟肝素酶量分别为57F<<<［F］、D<<<<［G］、和之分，二者均有活性，但前者活性远低于验结果已开始引起人们的关注。现综述［E］，其后者被认为是由?后者。将全长0WBC重组转染X1V细!<<<

6、<<<的肝素蛋白酶。M&##@%’等利比成熟酶至少低5<<<倍［!］。M%L&>%’=(组织细胞中也可检测到肝素酶活性，但用一种12标记的快速定量肝素酶分析等［!<］研究显示该蛋白是一个由!条多其主要分布在胎盘、胸腺、血小板、中性法，并经D道过柱层析程序，从人血小板肽链通过非共价结合的异二聚体。人肝粒细胞及活化的9淋巴细胞和:淋巴细中分离纯化了肝素酶［G，55］。近!年来，素酶有N个糖基化位点，前体经糖基化胞等免疫细胞内。这些免疫组织或细胞多个研究小组［?，5!65?］也分别从人血小后，分子量增至ND<<<，但不影响其酶活中可以检测到!;<=>和?;?=>!种肝素板、肝癌细胞系和胚胎成纤

7、维细胞系中性。酶@ABC，但表达水平相似，提示它们可分离纯化到肝素酶，其相对分子质量均肝素酶在酸性条件下才表现活性，能源于同一基因。2-),"#&’印迹分析提为D<<<<。4-’Q%*6#Q62,%RL’(=L等［5D］还报其最适$1值为D;5，在生理$1值下很示人肝素酶基因是一个单拷贝基道了人血小板肝素酶的部分序列。快发生可逆性失活。研究发现核因子［!］研究小组还利用基因转染S*-H%T(=/等=%$$%:可上调肝素酶等有关转移酶