右美托咪定对大鼠急性炎性内脏痛作用及其机制的实验研究

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1、分类号：密级：研究生学位论文右美托咪定对大鼠急性炎性内脏痛作用论文题目（中文）及其机制的实验研究Thestudyonantinociceptiveinfluenceandpossible论文题目（外文）mechanismofDexmedetomidineoninflammatoryvisceralpaininrats研究生姓名刘亚涛学科、专业外科学·麻醉学研究方向内脏痛机制与干预学位级别博士导师姓名、职称冷玉芳教授论文工作起止年月2013年9月至2018年8月论文提交日期2018年10月论文答辩日期2018年12月学位授予日期校址：甘肃省兰州市右美托咪定对大鼠急性炎性内脏

2、痛作用及其机制的实验研究中文摘要疼痛是临床常见且影响严重的问题之一，伴随多种疾病发生、发展过程。其中，内脏痛以定位模糊并多伴有牵涉痛及患者生理、心理反应为特征，诊疗比较困难，治疗不当，易导致痛觉敏化、慢性痛等。最初认为内脏痛是一种躯体痛，但研究证实，两者在神经机制方面有显著差异。多种胸腹腔、盆腔疾病，包括肿瘤，导致患者经历严重内脏痛。目前，腔镜、内镜等微创诊疗技术不断应用于临床，显著缩小和降低了手术切口对患者躯体的创伤，但胸腹腔、盆腔内脏腔镜、内镜手术及诊疗，对内脏的损伤和伤害性刺激，并未显著减少，疾病本身及手术、诊疗操作导致的内脏器官牵拉、膨胀、扭曲、缺血、炎症等，使围

3、手术期患者经历严重内脏痛。阿片类药物是围手术期严重急性疼痛治疗主导药物，但其存在多种副作用，包括呕吐和恶心、嗜睡、便秘、尿潴留、皮肤瘙痒及呼吸抑制等，大剂量使用，影响患者康复并导致严重并发症。α2肾上腺素能受体激动剂被广泛用于高血压病治疗及危重症患者、手术患者镇静、镇痛等治疗。盐酸右美托咪定（Dexmedetomidine，DEX），α2-肾上腺素受体亲和力较可乐定高8倍，研究证实，围手术期使用右美托咪定，可减少阿片类药物及镇静药物用量、有效抑制应激反应。研究显示，涉及内脏器官手术的麻醉，采用右美托咪定椎管内注射（包括硬膜外），有镇痛协同作用，其机制与右美托咪定抑制脊髓背

4、角伤害性刺激传导有关，但具体机制尚未清楚。炎性反应是导致急性内脏痛重要因素之一，也是诱发内脏痛敏化主要因素之一。乙酸腹腔注射可诱发内脏组织严重炎性反应。迄今为止，尚无研究调查右美托咪定硬膜外预处理，是否可减轻乙酸诱导的炎症相关内脏痛并探讨其相关机制。研究目的评估右美托咪定硬膜外预处理，对乙酸诱导的大鼠急性炎性内脏痛（acuteinflammatoryvisceralpain，AIVP）的抗伤害作用。探索其抗伤害作用，是否通过脊髓细胞外信号调节激酶（extracellularsignal-regulatedkinase，ERK）通道、Toll样受体（Toll-likerec

5、eptors，TLR）受体4（TLR4）途径以及瞬时受体电位（transientreceptorpotential，TRP）通道亚型TRPV1（transientIreceptorpotentialvanilloid1,又称辣椒素受体1）进行调节。研究方法将30只SD大鼠随机分为6组，每组5只。对照组：大鼠不接受治疗；载体组：大鼠硬膜外注射0.25ml5％二甲基亚砜（DMSO）；模型组：建立大鼠乙酸诱导急性炎性内脏痛模型，模型建立前未接受右美托咪定预处理；低剂量右美托咪定组（lDEX）：大鼠硬膜外注射含5ug右美托咪定的0.25ml5％DMSO；中剂量右美托咪定组（mDE

6、X）：大鼠硬膜外注射含25ug右美托咪定的0.25ml5％DMSO；高剂量右美托咪定组（hDEX）：大鼠硬膜外注射含50ug右美托咪定的0.25ml5％DMSO。硬膜外注射载体、或右美托咪定+载体15分钟后，腹膜内注射200uL0.3mg/mL乙酸（3％）造大鼠急性炎性内脏痛模型。造模成功半小时后，实施结直肠扩展刺激并采用热退缩潜伏期（thermalwithdrawallatency,TWL）、机械退缩阈值（mechanicalwithdrawalthreshold,MWT）和腹部撤退反射（abdominnalwithdrawalreflex,AWR）评估大鼠内脏痛行为学

7、变化，评估造模后大鼠肌电图（electromyographic,EMG）反应及平均动脉血压（meanarterypressure,MAP）变化。采用ELISA法，检测大鼠血清中白细胞介素1β（interleukin-1β,IL-1β）、IL-2、IL-6及腹腔液中肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactor-α,TNF-α）、前列腺素E2（prostaglandinE2,PGE2）的变化。处死大鼠后取大鼠脊髓背角组织，采用实时PCR、蛋白质印迹法测定脊髓ERK及其上下游调节因子—丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-a