白介素-18的缺乏通过抑制体内CD8_ T细胞和NK细胞分泌IFN-γ促进食管癌进展

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1、授予单位代码10089学号或申请号20120009中国图书分类号R656HebeiMedicalUniversity博士学位论文专业学位+白介素-18的缺乏通过抑制体内CD8T细胞和NK细胞分泌IFN-γ促进食管癌进展研究生：李建涛导师：蔡建辉教授专业：外科学二级学院：河北省人民医院2018年10月目录中文摘要………………………………………………………………………1英文摘要………………………………………………………………………6英文缩写……………………………………………………………………12+研究论文白介素-18的缺乏通过抑制体内CD8T细胞和NK细胞分泌IFN-γ促进食管癌进展引言……

2、………………………………………………………………13第一部分白介素-18的缺乏促进了4NQO诱导基因敲除鼠食管鳞状癌的发生和进展前言………………………………………………………………15材料与方法……………………………………………………………15结果……………………………………………………………………21附图……………………………………………………………………23附表……………………………………………………………………25讨论………………………………………………………………26小结…………………………………………………………………29参考文献…………………………………………………………30

3、第二部分白介素-18的缺失抑制了机体的抗肿瘤免疫活性前言…………………………………………………………………34材料与方法………………………………………………………35结果…………………………………………………………………38附图……………………………………………………………………40讨论………………………………………………………………44小结……………………………………………………………………48参考文献………………………………………………………………48第三部分体外实验证明白介素-18的缺失影响了抗肿瘤免疫细胞的增殖和凋亡并抑制了其细胞毒性作用前言…………………………………………………

4、…………………52材料与方法…………………………………………………………53结果……………………………………………………………………60附图…………………………………………………………………62讨论…………………………………………………………………64小结…………………………………………………………………68参考文献……………………………………………………………68结论…………………………………………………………………………73综述白介素-18在炎症相关疾病发生、发展过程中的作用………74致谢…………………………………………………………………………99个人简历……………………………………

5、………………………………100白介素-18的缺乏通过抑制体内CD8+T细胞和NK细胞分泌IFN-γ促进食管癌进展摘要食管癌是世界范围内发病和死亡综合排名第八位的常见恶性肿瘤。中国又是食管癌的重灾区，占据世界总发病人数的一半。大样本回顾性研究显示，该疾病的预后同疾病的分期和治疗手段的应用关系密切，但由于确诊手段繁琐，加之国人对自身健康状况关注度较低，使得疾病在确诊时就已经处于中晚期，患者总体预后较差，五年生存率长期徘徊在低位，严重威胁着人民群众的健康，是国家大健康战略背景下一个极不和谐的音符。目前食管癌常规治疗手段的选择极为有限，无外乎手术治疗、放射治疗和化学药物治疗三种，并且这三种治疗方

6、法还存在着先天的不足，例如，根治性手术治疗需要患者处于食管癌的早中期阶段且身体能够耐受手术打击。放射治疗可能产生气管食管瘘和放射性肺损伤等严重并发症并且射线本身的诱瘤作用也是患者长期生存的巨大威胁。化学药物治疗的毒副反应明显，很多患者在没有完成疗程之前，就已经无法耐受，被迫放弃化疗。为扭转食管癌治疗方面的不利态势，党和政府每年投入巨资，支持和鼓励一线临床和科研工作者，在实施大范围人群食管癌筛查和常规治疗手段改良的同时，积极探索新的有效的疾病干预措施，并取得了丰硕的研究成果。在众多的研究成果中，抗肿瘤免疫治疗因其副作用小并且接近于人体的自然免疫状态而备受学界关注，尤其是诸如白细胞介素等具有

7、抗肿瘤免疫功能的生物大分子更是近些年来学者们研究的重点。本次研究即选择了具有抗肿瘤和促肿瘤双重作用的促炎症因子、白介素-1超家族重要成员--白介素-18作为研究对象，以白介素-18-KO和白介素-18-WT食管癌荷瘤小鼠为研究工具，探究白介素-18作为一个抗肿瘤炎症因子在实验动物活体内食管癌发生发展过程中的免疫调节作用，并阐明其内在的分子机制，为白介素-18的抗肿瘤临床应用提供实验室依据。1第一部分白介素-18的缺乏促进了4NQO诱