MTMR9与非特异性精神发育迟滞的研究--基于家系人群的关联分析

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1、分类号：８１９学校代码１Ｑ：０６９７密级：公开学号：２０１５３１６５５＿ｌ？硕士专业学位ｉ论文ＤｔｈｅＰｉｉｓｓｅｒｔａｉｏｎｆｏｒｔｒｏｆｅｓｓｏｎａｌＤｅｇｒｅｅｏｆＭａｓｔｅｒＡＭＴＭ／Ｒ９与非特异性精神发育迟滞的研究—基于家系人群的关联分析学科名称：生物工程作者：刘晓芬指导老师：张科进副教授西北大学学位评定委员会二〇一八年StudyonMTMR9andNon-SpecificMentalRetardation—AFamily-BasedAssociationStudyByLiuXi

2、aoFenSupervisor:ZhangKeJinAssociateProfessor2018西北大学硕士学位论文摘要精神发育迟滞（MentalRetardation，MR）是一种严重影响儿童和青少年健康的神经精神类疾病。非特异性精神发育迟滞（Non-SpecificMentalRetardation，NSMR）是一种常见的MR类型，其特点是智力障碍和适应能力明显受损。遗传因素是NSMR的主要病因之一，患者往往表现出明显的家族聚集性。遗传突变检测和致病基因筛查研究发现，微管相关蛋白9（Myotubularin-relatedprotein9,

3、MTMR9）基因的错义突变可引起NSMR发生，提示该基因的遗传变异可能与NSMR密切相关。为了探究MTMR9基因与人类NSMR的相关性，本研究在来自中国秦巴山区的258NSMR家系、721个个体中，分别用限制性片段长度多态（RFLP）、单链构象多态（SSCP）和Sanger测序相结合的方法，检测了MTMR9基因序列上的7个单核苷酸多态位点（singlenucleotidepolymorphism,SNP）的遗传多态性。然后采用基于家系人群的关联分析的方法（Family-BasedAssociationTest,FBAT）分析了MTMR9基因遗传

4、变异与NSMR的相关性。本研究的统计量也由Quanto1.2.4软件根据样本量、样本结构和等位基因的频率估计。本研究发现，3个SNPrs4559208、rs2164273、rs7815802的等位基因在秦巴山NSMR家庭成员之间存在显著的传递偏倚现象（显著性检测结果分别为：z=1.926,p=0.041;z=2.811,p=0.005;z=2.360,p=0.018），其等位基因G、G和C更倾向于由携带/患者父母传递给患儿。由三个SNPs位点所组成的单倍型在人群中的传递也呈现出与单位点2相似的趋势（Chi(4)=8.835,Globalp=0.

5、065）。其中G-G-C单倍型在患者家族成员中表现出过度传递（z=2.505,p=0.012），该单倍型携带者的NSMR患病风险显著高于其他类型人群（OR=1.462,95%CI[1.01~2.09],p=0.04）。三个位点两两形成的单倍型分析也获得一致结果。依据本研究的样本量(家系个数)、样本结构和等位基因频率数据，Quante1.2.4分析显示本研究结果具有理想的统计学力度（statisticpower>93%）。本实验结果说明，MTMR9基因的遗传多态性与中国汉族人群的NSMR具有相关性，该基因的遗传变异或突变可能会引起个体发生不同程度

6、的NSMR。因此，对于病因尚不明确的NSMR患者，开展MTMR9基因的突变检测工作对患者的临床诊断、病因分析以及后期预防和矫治很有必要。关键词：非特异性精神发育迟滞，微管相关蛋白9基因，家系人群的关联分析，连锁不平衡分析，单倍型西北大学硕士学位论文ABSTRACTMentalRetardation(MR)isaneuropsychiatricdisorderthatseverelyaffectsthehealthofchildrenandadolescents.Non-SpecificMentalRetardation(NSMR),oneofc

7、ommonclassificationofMR,whichcharacterizedbysignificantlyimpairedintellectualandadaptivefunctioningcomparingwiththeirpeers.Theobviousfamilyclusteringphenomenonandamassofgeneticresearchworkindicatedthat,geneticfactormaybeoneofcausalelementsforNSMR.Recently,severalmutationscan

8、ningreportedthat,somemissensemutationsofMyotubularinRelatedProtein9(MTMR9)g