基于多组学数据研究BRD4基因功能和肾癌分子亚型

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1、分类号：R737.11单位代码：10183研究生学号：2011751021密级：公开吉林大学博士学位论文基于多组学数据研究BRD4基因功能和肾癌分子亚型BRD4GeneFunctionAndMolecularSubtypesofRenalCellCarcinomaBasedOnMultiple-OmicsData作者姓名：石张镇专业：内科学研究方向：肿瘤治疗指导教师：李洪军教授培养单位：吉林大学中日联谊医院2018年5月基于多组学数据研究BRD4基因功能和肾癌分子亚型BRD4GeneFunctionAndMolecularSubtyp

2、esofRenalCellCarcinomaBasedOnMultiple-OmicsData作者姓名：石张镇专业名称：内科学指导教师：李洪军教授学位类别：医学博士论文答辩日期：2018年5月31日授予学位日期：年月日答辩委员会组成：姓名职称工作单位主席徐惠绵教授中国医科大学附属第一医院委员孙连坤教授吉林大学白求恩医学部李玉新教授东北师范大学生命科学学院房学东教授吉林大学中日联谊医院孔祥波教授吉林大学中日联谊医院李巍教授吉林大学中日联谊医院孙大军教授吉林大学中日联谊医院未经本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的

3、任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用(但纯学术性使用不在此限)。否则，应承担侵权的法律责任。吉林大学博士学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：日期：年月日《中国优秀博硕士学位论文全文数据

4、库》投稿声明研究生院：本人同意《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》出版章程的内容，愿意将本人的学位论文委托研究生院向中国学术期刊（光盘版）电子杂志社的《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》投稿，希望《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》给予出版，并同意在《中国博硕士学位论文评价数据库》和CNKI系列数据库中使用，同意按章程规定享受相关权益。论文级别：□硕士■博士学科专业：内科学论文题目：基于多组学数据研究BRD4基因功能和肾癌分子亚型作者签名：指导教师签名：年月日作者联系地址（邮编）：长春市仙台大街126号，130033作者联系电话：04

5、31-84995870中文摘要基于多组学数据研究BRD4基因功能和肾癌分子亚型目的：研究BRD4基因功能及肿瘤对BRD4抑制剂JQ1的耐药机制。研究肾癌的影像组学表型标志与临床特征的相关性，建立肾癌分子亚型判断模型；分析BRD4抑制剂JQ1药敏相关基因与放射组学特征的相关性。材料和方法：首先基于蛋白质组学数据库对BRD4基因功能进行分析，并通过EBI数据库中的系统生物学模型对BRD4的作用机制进行了论述，最后通过癌症基因组图谱（TheCancerGenomeAtlas，TCGA）数据库对BRD4的功能和机制进行了细胞及组织水平的验证。

6、基于GDSC和CCLE数据研究肿瘤对BRD4抑制剂JQ1的耐药机制。基于CT获得的宏观影像组学表型数据和微观的基因组表达谱数据，提取影像组学特征利用多层感知器神经网络（multilayerperceptronneuralnetwork，MLPNN）方法建立肾癌临床指标预测模型和肾癌分子亚型判断模型，研究肾癌的影像组学表型标志与肾癌的预后、分期、病理分级等临床特征的相关性，建立肾癌分子亚型判断模型；分析了放射组学特征与BRD4抑制剂JQ1药物敏感性基因表达的相关性。结果：首先验证了BRD4基因和转化生长因子β（transformingg

7、rowthfactor-β，TGF-β)通路及细胞周期密切相关；提出并阐述了BRD4通过表观调控TGF-Β通路的SMAD3磷酸化，调控细胞周期，导向TGF-Β通路的致癌和抑癌作用的分子机制。结合药物组学数据，我们还找到了TGF-Β通路关键分子的表达可能是影响肿瘤细胞对BRD4抑制剂JQ1敏感性的原因。I我们发现肾癌的影像组学表型标志不仅与肾癌的预后、分期、病理分级等临床特征相关，基于影像组学特征利用MLPNN建立的肾癌分子亚型判断模型能够较准确的实现宏观放射影像标志识别肾癌分子亚型的目的。部分与JQ1药物敏感性相关的基因表达与放射组学

8、改变存在相关性。结论：在分子层面找到了决定TGF-Β通路两面性的又一关键分子BRD4基因，也部分的解释了TGF-Β通路既体现致癌作用又是抑癌的关键途径的可能原因：即BRD4通过表观调控TGF-Β通路的SMAD3磷酸化，调