mTOR通过CD44活化Src促进损伤神经元生长锥形成及突起的生长

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1、分类号：R322.81单位代码：10183研究生学号：2015712024密级：公开吉林大学硕士学位论文（学术学位）mTOR通过CD44活化Src促进损伤神经元生长锥形成及突起的生长mTORactivatesSrcthroughCD44topromotetheformationofgrowthconesandtheneuritegrowthofinjuriedneurons作者姓名：刘冬丽专业：人体解剖与组织胚胎学研究方向：中枢神经系统损伤与修复指导教师：刘佳梅教授培养单位：基础医学院2018年4月mTOR通过CD44活化Src促进损伤神经

2、元生长锥形成及突起的生长mTORactivatesSrcthroughCD44topromotetheformationofgrowthconesandtheneuritegrowthofinjuriedneurons作者姓名：刘冬丽专业名称：人体解剖与组织胚胎学指导教师：刘佳梅学位类别：硕士答辩日期：2018年5月29日未经本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限）。否则，应承担

3、侵权的法律责任。吉林大学硕士学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：日期：年月日《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》投稿声明研究生院：本人同意《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》出版章程的内容AX，愿意将本人的学位论文委托研究生院向中国学术期刊（光盘版）电子杂志社的《中国

4、优秀博硕士学位论文全文数据库》投稿，希望《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》给予出版，并同意在《中国博硕士学位论文评价数据库》和CNKI系列数据库中使用，同意按章程定享受相关权益。论文级别：■硕士□博士学科专业：人体解剖与组织胚胎学论文题目：mTOR通过CD44活化Src促进损伤神经元生长锥形成及突起的生长作者签名：指导教师签名：年月日作者联系地址（邮编）：吉林大学基础医学院130021作者联系电话：前言中枢神经系统（CNS）损伤的治疗是当今社会的一大难题。CNS损伤时，往往伴随着轴突的崩解，坍塌及炎症反应。崩解后的轴突重建是治疗CNS损伤

5、的重点[1]。在哺乳动物中，神经元轴突再生能力随年龄增高而降低。长距离轴突在成熟的哺乳动物中枢神经系统中再生能力缺乏归因于神经元的内在增生能力不足以及抑制性外在微环境[2,3]。改善外在微环境对轴突再生收效甚微，因此科研工作者们将目光投向神经元内在再生能力研究。文献报道敲除神经元PTEN（磷酸酶和张力蛋白同系物），激活mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶标）能有效促进实验性脊髓损伤后的皮质脊髓束（CorticospinaltractCST）再生[4]；Park等人发现敲除PTEN，激活mTOR，可有效促进成人视神经节轴突再生[5]；斯坦福大学一项研

6、究证明，mTOR激活能扩大多巴胺能神经元的轴突末端[6]。可见mTOR通路对轴突的发生和延伸都有重要作用，是调节中枢神经系统损伤后轴突再生能力的重要调节因子。mTOR调控细胞蛋白质合成和细胞生长。随着发育进程改变，成年哺乳动物mTOR活性逐渐下调。研究发现成年人CNS损伤后，mTOR表达可进一步下调[7]，这可能是损伤神经元再生能力低于正常神经元的原因。损伤神经元再生能力低下使它们对外部微环境改变的应答减弱。PI3K/PTEN/Akt/mTOR信号通路激活可以显著提高损伤神经元的再生能力，从而促进损伤神经元轴突再生[8]。但是，mTOR活性

7、升高促进神经元的内在再生能力作用机制尚不清楚。我们实验室前期工作参考Hsieh等人在前列腺癌研究中采用“核糖体分析技术”所揭示的mTOR下游转录子基因表达框架[9]，筛选出CD44分子可能与神经突起再生和mTOR相关，并在类神经元SY5Y细胞中证实CD44是mTOR激活后促进轴突再生的下游靶点。那么CD44是如何调控损伤神经元的轴突再生？查阅文献得知，CD44分子与酪氨酸蛋白（Src）分子在大脑中相互作用，CD44分子可以激活Src分子。Src激活可以挽救CD44沉默导致的树突形态的改变[10]。在神经管外植体研究表明，丝状伪足顶端的磷酸化

8、酪氨酸蛋白（p-Src）促进丝状伪足的形成和延伸，即促进轴突生长[11]。那么，mTOR是否通过CD44调节ISrc活性进而促进神经元生长锥形成及突起的生长？根据前期结果和文献报