负载索拉非尼的聚乙二醇-聚己内酯胶束在肝癌治疗中的应用

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1、硕士学位论文负载索拉非尼的聚乙二醇-聚己内酯胶束在肝癌治疗中的应用作者姓名苏燕红学科专业生物医学工程指导教师陆骊工教授任力教授所在学院医学院论文提交日期2018年4月Applicationofsorafenib-loadedpoly(ethyleneglycol)-poly(ε-caprolactone)micellesforhepatocellularcarcinomatherapyADissertationSubmittedfortheDegreeofMasterCandidate：SuYanhongSuperv

2、isor：Prof.LuLigongProf.RenLiSouthChinaUniversityofTechnologyGuangzhou,China摘要肝细胞癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，在肿瘤相关的死亡病因中高居第二位。中国是肝癌大国，其发病率和死亡率均占世界的50%左右，然而因其病情隐匿，潜伏期长，进展快，大多数患者在首次就诊时已是晚期而无法进行手术治疗。据统计中国肝癌的5年生存率仅为10.1%，已经严重影响中国人民的生命健康，阻碍了社会的发展。索拉非尼是一种多激酶抑制剂，可通过抑制络氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸

3、激酶的活性，从而抑制肿瘤细胞增殖和抑制肿瘤新生血管生成。索拉非尼可延长晚期肝癌患者的生存期和肿瘤进展时间，是世界上唯一被美国食品药品监督管理局批准用于晚期肝癌治疗的分子靶向药物。然而，因其水溶性差、生物利用度低以及一系列的全身副作用，严重地限制了药物疗效。本论文通过透析法制备了负载索拉非尼的聚乙二醇-聚己内酯胶束，以提高其水溶性，从而改善临床应用中存在的一系列问题。对已制备的载药胶束进行了一系列的理化性质表征，其中包括粒径、表面电位、稳定性、载药量、包封率以及体外释放行为等。实验数据表明，索拉非尼载药胶束平均粒径约为

4、73.32±0.12nm，呈规则球形且大小均一，带弱负电性，稳定性良好，并且具有较高的载药量（15.43%）和包封率（92.56%），可显著提高索拉非尼水溶性。体外药物缓释实验表明，索拉非尼可以从胶束中缓慢释放。随后，本课题利用HepG2和BEL-7402两种肝癌细胞对索拉非尼载药胶束的摄取能力、细胞毒性及凋亡的情况进行研究。实验数据表明，聚乙二醇-聚己内酯本身对细胞无毒并具有良好的生物相容性，还可以显著增强肝癌细胞对药物的摄取能力。细胞凋亡实验表明，当索拉非尼浓度为5µM时，载药胶束对细胞具有较强的凋亡诱导作用。最

5、后，通过建立了HepG2-Luc细胞荷瘤裸鼠模型，利用荧光分子成像和光声成像两种模态考察了纳米胶束在体内的组织分布以及肿瘤渗透性，结果表明纳米胶束可以选择性地在肿瘤部位富集并滞留，在肿瘤组织的渗透性可深达4.5mm。体内抗肿瘤实验结果表明索拉尼载药胶束对肿瘤生长具有显著的抑制作用以及良好的生物安全性。肿瘤切片的H&E染色和TUNEL染色进一步证实索拉非尼载药胶束具有较强的抗肿瘤活性以及细胞凋亡诱导作用。因此，索拉非尼载药胶束具有广阔的临床应用前景。关键词：肝癌治疗；索拉非尼；聚乙二醇-聚己内酯；胶束IAbstract

6、Hepatocellularcarcinoma(HCC)isoneofthemostcommonmalignanttumorsandranksthesecondincancer-associateddeathsworldwide.TheincidenceofHCCishighinChina,whichaccountsforabout50%ofglobalmorbidityandmortality.However,mostHCCpatientsarediagnosedattheadvancedstageduetothe

7、longincubationperiodandrapidprogression,thuslosingtheopportunitiesofradicalsurgeryfortheearlystage.Itisreportedthatthe5-yearsurvivalofHCCinChinaisonly10.1%.HCChasseriouslyaffectedthepeople’shealthandhinderedthedevelopmentofsociety.Sorafenibisamultikinaseinhibit

8、orthatinhibitstheactivitiesoftyrosinekinasesandserine/threoninekinases,thussuppressingtumorangiogenesisandcellproliferation.Sorafenibcanprolongthesurvivaltimeandtumorprogres