索拉非尼治疗原发性肝癌的临床研究及疗效预测

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1、军医进修学院解放军总医院硕士学位论文索拉非尼治疗原发性肝癌的临床研究及疗效预测姓名：崔瀚之申请学位级别：硕士专业：肿瘤学指导教师：戴广海2012-05-30兰堕丝堡兰堕堡：!堂篁堡苎————————————————————————————————————————————————————————————————————————————一索拉非尼治疗原发性肝癌的临床研究及疗效预测中文摘要【背景与目的】原发性肝癌(primaryhepatocellularcarcinoma，HCC)是全世界最常见的恶性肿瘤之一。某些基因的改变与肝癌的发生发展有关，如：Ras、RaftMEK、E

2、RK等过度表达，Ras／Raf／MEK通路是索拉非尼的作用靶点之一，该通路的激活与肝细胞癌的发生发展密切相关，可能也预示着索拉非尼的疗效。此外，一些生长因子及生长因子膜受体如血管内皮生长因子(VEGF)、血小板源性生长因子受体(PDGFR)、干细胞因子受体(KIT)等的蛋白表达程度可能对HCC的预后及索拉非尼的疗效也有一定的预测价值。本研究初步探讨肝癌组织Ras、Raf-1、c-Kit、pMEKl／2、pERKl／2、PDGFR一0【、PDGFR-D、EGFR蛋白的表达情况，同时分析Ras、Raf-1、c-Kit、pMEKl／2、pERKl／2、PDGFR．a、PDGFR

3、．B、EGFR蛋白的表达与临床病理参数及预后的关系，确定对索拉非尼疗效有重要预测价值的分子标志谱，为肝癌的分子靶向治疗提供一定的理论依据。【方法】回顾性分析2008年1月至2011年12f]间收治的、口服索拉非尼1个月以上、病理或临床诊断为原发性肝细胞癌病例114例，采集临床信息并完善随访。分析索拉非尼疗效与各临床病理参数及预后的关系。选取其中在我院肝胆外科行手术治疗，病理诊断为原发性肝细胞癌的病g,132苣；4，应用免疫组织化学(IHC)方法检测上述原发性肝细胞癌组织中Ras、Raf-1、c-Kit、pMEKI／2、pERKl／2、PDGFR．c【、PDGFR职EGFR

4、蛋白的表达情况，分析其表达程度与各临床病理参数及预后的关系。【结果】1．截止随访终点，114例中70例死亡，中位总生存时间(OS)为13个月，中位疾病进展时间(1vrP)为7个月。其中，无肝外转移、ECOG评分0分、Child-Pugh分级A级、BCLC分期B期的肝癌预后较好(p<0．05)。而ECOG评分0分、Child—Pugh分级A级、BCLC分期B期者有相对较长的TTP(p<0．05o此外，性别、年龄、肝炎类型、有无肝硬化、血管侵犯、血清AFP水平以及既往是否接受经皮肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗等因素对OS和1vrP均无显著影响(p>0．05)。多因素分析显示E

5、COG评分是影响总生存时间(p=0．019)和疾病进展时间(p=0．033)的独立预后因素。3军医进修学院硕：l二学位论文2．32例肝癌组织中，Ras表达(．)组的中位OS较Ras表达(+)组明显延长(15个月VS7个月)，P值接近0．05(p=0．051)。pMEKl／2表达(。)纽的中位OS较pMEKl／2表达(+)组明显延长(13个月VS6个月)，差别接近有统计学意义(p=0．084)。Raf-1表达(．)组的中位OS较Raf-1表达(+)组延长，但无显著性差异(p>O．05)。c．Kit、pERKl／2、PDGFR．0【、PDGFR—D、EGFR表达(+)组的中位

6、OS较c-Kit、pERKl／2、PDGFR—Q、PDGFR．B、EGFR表达(．)组延长，经统计学分析也无显著性差异(p>0．05)。Ras、pMEKl／2、EGFR表达(．)组的中位1vrP较Ras、pMEKl／2、EGFR表达(+)组稍延长；pERKl／2、PDGFR—D表达(+)组的中位TTP较pERKl／2、PDGFR-B表达(．)组延长；Raf-1、c—Kit、PDGFR．0【表达(．)组与Raf-1、c-Kit、PDGFR一0【表达(+)组的中位TTP相同，但均无统计学意义(p>0．05)。PDGFR．旺表达(+)组PR+SD的例数多于PDGFR-0t表达(

7、．)组，P值接近O．05(p=0．075)。3．相关性分析显示pERKl／2表达与Raf-1、c-Kit、pMEKl／2、PDGFR-p表达呈正相关(p