长链非编码RNA在缺血性脑卒中的临床价值及其在卒中后免疫抑制的分子机制研究

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1、长学校代码：10286链非分类号：R741编密级：公开码RNAUDC：616学号：159593在缺血性脑卒中的临床价值及其在卒中后免疫抑长链非编码RNA在缺血性脑卒中的临床价值制的及其在卒中后免疫抑制的分子机制研究分子机制研究研究生姓名：邓齐文导师姓名：闫福岭教授邓申请学位类别医学博士学位授予单位东南大学齐文一级学科名称临床医学论文答辩日期2018年06月21日二级学科名称神经病学学位授予日期20年月日东答辩委员会主席王书奎教授评阅人南大学2018年06月21日博士学位论文长链非编码RNA在缺血性脑卒中的临床价值及其在卒中后免疫抑制的分子机制研究专业名称：神经病学

2、研究生姓名：邓齐文导师姓名：闫福岭教授本论文获国家自然科学基金（81271336）、南京市科技发展项目（201605010）和江苏省研究生科研创新计划项目（KYZZ16_0130）资助。STUDYONCLINICALSIGNIFICANCEOFLONGNONCODINGRNAINISCHEMICSTROKEANDITSMOLECULARMECHANISMINSTROKE-ASSOCIATEDIMMUNODEPRESSIONADissertation（Thesis）SubmittedtoSoutheastUniversityFortheAcademicDegreeo

3、fDoctorofMedicineBYDengQIWENSupervisedbyProf.YanFULINGMedicalSchoolofSoutheastUniversityMay2018中文摘要长链非编码RNA在缺血性脑卒中的临床价值及其在卒中后免疫抑制的分子机制研究中文摘要东南大学医学院学生：邓齐文导师：闫福岭教授第一章长链非编码RNA在急性缺血性脑卒中的表达谱及其临床价值研究目的：长链非编码RNAs（longnoncodingRNAs，lncRNAs）在缺血性脑卒中（ischemicstroke，IS）的发生发展过程中发挥至关重要的作用，本研究旨在探讨急性

4、IS患者的外周血单个有核细胞（peripheralbloodmononuclearcells，PBMCs）中lncRNAs的表达特征及其作为IS诊断标志物的临床价值。方法：本研究纳入四个独立队列，包括206例急性缺血性脑卒中、179例健康志愿者和55例短暂性脑缺血发作（transientischemicattack，TIA）。lncRNA微阵列芯片筛选PBMCs中差异表达的lncRNAs，并通过qRT-PCR进行后续的样本验证，利用logistic回归构建了lncRNAs的联合诊断指数combinationindex。结果：1.lncRNA微阵列芯片分析显示在缺血

5、性脑卒中患者中有70个上调的lncRNAs和128个下调的lncRNAs（fold-chang>2，P<0.05）。I东南大学博士学位论文2.qRT-PCR结果显示在缺血性脑卒中linc-DHFRL1-4、SNHG15和linc-FAM98A-3的表达水平是高于短暂性脑缺血发作和健康人群的（P<0.05）。3.纵向随访分析显示缺血性脑卒中的linc-FAM98A-3在第7天恢复到正常人水平（P>0.05），SNHG15在90天后仍然高于健康对照组（P<0.05）。4.ROC曲线分析显示lncRNAs的联合诊断指数combinationindex在诊断缺血性脑血管疾

6、病时是优于单个lncRNA和血清BDNF及NSE，且AUC均大于0.84（P<0.05）。5.lncRNAs的联合诊断指数combinationindex与缺血性脑卒中的神经功能缺损的严重程度密切相关（r=0.427，P<0.001）。结论：lncRNAs的差异表达与缺血性脑血管疾病密切相关，可作为一个新的潜在诊断方法。关键词：lncRNA；外周血单个有核细胞；缺血性脑卒中；短暂性脑缺血发作；诊断第二章长链非编码RNASNHG15在卒中后免疫抑制中的作用及其分子机制研究目的：本研究旨在探讨长链非编码RNA（longnoncodingRNA）SNHG15在卒中后免疫

7、抑制中的作用及其分子机制。方法：通过磁珠分选、荧光定量PCR（qRT-PCR）以及免疫荧光分析SNHG15在缺血性脑卒中PBMCs各细胞中的表达情况；RNApull-down和RNA免疫共沉淀检测SNHG15与p-STAT6蛋白的结合能力，随后Westernblot分析SNHG15对II中文摘要STAT6磷酸化的作用；ELISA及qRT-PCR检测SNHG15对细胞因子的影响；最后，利用qRT-PCR、荧光素酶基因报告实验和CHIP检测p-STAT6与SNHG15启动子区的结合能力。结果：1.SNHG15在缺血性脑卒中的单核巨噬细胞中明显高表达（P<0.001）。

8、2.SNH