肾移植患者他克莫司血药浓度与CYP2D6及ABCB1基因多态性的关系

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1、学校代码１０４５９０学号或申请号ｚ２０１５２７４６５密级ｆｋ专业硕士学位论文肾移植患者他克莫司血药浓度与ＣＹＰ２Ｄ６及ＡＢＣＢ１基因多态性的关系作者姓名：邢进远导师姓名：吴拥军教对授秦文华主任技师／专业学位名称：公共卫生硕士培养院系：公共卫生学院１８１１完成时间：２０年月Athesis(dissertation)submittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterTherelationshipbetweenbloodconcentrationo

2、ftacrolimusandCYP2D6andABCB1genepolymorphismsinpatientswithrenaltransplantationByJinyuanXingSupervisor:ProfessorYongjunWuSeniorTechnologistWenhuaQinMasterofPublicHealthCollegeofPublicHealthNovember,2018原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中己经注明引用的内容外，本论文不包含任何其

3、他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研宄作出重要贡献的个人和集。。体，均已在文中以明确方式标明本声明的法律责任由本人承担学位论文作者曰期：年＆月日１学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发

4、表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时一，第署名单位仍然为郑州大学。。保密论文在解密后应遵守此规定学位论文作者日期：年月日＠Ｉ摘要研究背景据最新统计，目前国内有大约100万终末期的肾病患者，并且以每年50-100/100万的发生率在增长，而肾移植手术是治疗终末期肾衰竭最有效的方法，但排异反应的发生是肾移植手术失败的主要原因，因此免疫抑制剂的合理应用成为肾移植术后的关键因素。他克莫司（Tacrolimus，FK506），属于大环内酯类免疫抑制剂，对于治疗器官移植术后产生的免疫排斥现象具有显著疗效。目前临床

5、肾移植术后预防和治疗急性排斥反应的一线治疗方案是他克莫司联合吗替麦考酚酯以及糖皮质激素的三联免疫抑制方案。他克莫司属于严格剂量的药物，治疗窗比较狭窄，口服存在生物利用度个体差异大。CYP2D6属于细胞色素P450超基因家族成员。虽然CYP2D6代谢酶在肝脏中的含量只占肝脏总量的2%，却参与了临床上25%以上的药物代谢活动。他克莫司的吸收和代谢受到转运蛋白（P-gp，由ABCB1基因编码）活性的影响，ABCB1的单核苷酸基因多态性通过编码P-gp而影响他克莫司的药代动力学。目的为有效预防和降低肾移植术后的急性排斥反应，减少心血管发病风险，提高移

6、植器官的长期存活率，该研究通过监测分析服用他克莫司肾移植患者的血药浓度，参考有效血药浓度范围，并观察CYP2D6和ABCB1基因多态性对肾移植患者术后他克莫司血药浓度是否有影响，为肾移植患者他克莫司的个体化用药提供依据。方法收集郑州大学第一附属医院2015年2月—2017年6月住院或者门诊进行他克莫司血药浓度检测的肾移植术后患者资料，采用化学发光微粒子免疫检测法(CMIA)测定他克莫司血药浓度，此次研究共收集患者5419例他克莫司血药浓度I资料，依据他克莫司血药浓度范围、性别、年龄将其进行分段比较分析。并收集85例和90例肾移植患者的血液标本

7、，记录其体重、他克莫司剂量和血药浓度等指标，采用SequenomMassArray系统基因分型方法对患者进行基因分型，比较不同基因型患者之间他克莫司的浓度/剂量（C/D）比值。结果1、在肾移植患者他克莫司血药浓度测定值分布中，其浓度低于5.0ng•mL-1的占肾移植患者总数的13.0%，5.00~20.00ng•mL-1占85.5%，高于20.00ng•mL-1占1.5%。在肾移植患者中同一年龄段的男性与女性其血药浓度差异均具有统计学意义(均P<0.05)；在男性全部年龄段的对比中，其血药浓度差异无统计学意义(P>0.05)；在女性全部年龄段

8、的对比中，其差异具有统计学意义(P<0.05)。2、肾移植患者不同基因型之间他克莫司的血药浓度/剂量分布，CYP2D6(rs1065852)基因型中，GG型、GA型