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1、他克莫司血药浓度与临床疗效及不良反应关系的研究【摘要】目的探讨肾移植患者他克莫司（FK506）血药浓度与效应关系。方法采用微粒子酶免疫法测定56例肾移植术后患者口服FK506后12h的全血药浓度,对患者随访,观察排斥反应的发生及药物的肾毒性,并进行回顾性分析。结果肾移植术后FK506的适宜治疗浓度范围0～1个月为9～14ng/ml,2～3个月为8～12ng/ml,4～6个月为6～10ng/ml,>7个月为4～6ng/ml。术后发生排斥反应3例,药物肝毒性2例,血糖升高10例。经减药治疗后仍有4例需要胰岛素控制血糖。术后发生感染5例。结论FK506具有良好的免疫抑制效果,其在上述治疗窗
2、范围内,既能达到满意的免疫抑制效果,又能减少排斥反应和肾毒性反应的发生。【关键词】肾移植他克莫司血药浓度不良反应他克莫司（普乐可复，tacrolimusFK506）是由日本学者于1985年从筑波山放线菌sterptomycestsukubaensis中提取的大环内酯类抗生素,可与淋巴细胞内FK506结合蛋白（FKBP）结合形成FKBP复合物,从而抑制抗宿主反应和迟发性变态反应,肝脏毒性小,临床上广泛应用于器官移植的抗排斥反应,尤其是肝肾移植。由于该药具有肾毒性及神经毒性不良反应,且和用药剂量呈相关性,临床上通过降低剂量改善症状。由于用药剂量较小,有效血药浓度范围窄,血药浓度稍高,易出现毒副
3、作用,稍低则出现排斥反应。此外影响细胞色素P450中介的药物相互作用以及患者个体药动学的差异［1,2］,都决定了对FK506稳定谷浓度进行治疗药物监测是十分必要的。临床上联合使用多种免疫移植药,例如FK506+MMF（霉酚酸酯）+Pred（泼尼松）三联免疫抑制治疗方案,且经常合并使用抗高血压药和利尿剂,因此需要确定其他药物对于FK506药物代谢及疗效的影响,从而实施个体化给药。1资料与方法1.1病例资料患者肾移植后使用FK506+Pred+MMF（骁悉）三联疗法,空腹服用。患者资料见表1。表1肾移植术后服用FK506的患者资料1.2测定方法所有采集标本均在24h内用微粒子免疫分析仪（MEI
4、A;Abbottaboratories,diagnosticsDivision,USA）及进口FK506单克隆抗体试剂盒（批号：1255M100）进行FK506全血浓度测定。采血时间均为早上8∶00服药前30min,抽静脉血2ml,置于抗凝管中,于9∶40开始测定。同时患者的血、尿常规及肝、肾功能亦需测定。1.3统计学方法所有资料为计量资料,以均数±3标准差表示,均数之间相互比较应用t检验。所有数据采用SPSS13.0统计软件分析。P＜0.05为差异有统计学意义。2结果2.1他克莫司血药浓度影响因素将56例患者按照性别、年龄、体重、身高、丙氨酸氨基转移酶（ALT）是否正常分组,计算相应组别
5、的他克莫司平均剂量及血药浓度,结果见表2。表2不同因素对他克莫司剂量及血药浓度的影响注：同一因素组间比较，*P＜0.05由表2可见,男性与女性用药剂量差异有统计学意义，女性他克莫司剂量大于男性的剂量；不同年龄组他克莫司剂量有显著性差异,>55岁组剂量较低；体重、身高对他克莫司剂量亦有显著性影响；各组他克莫司血药浓度无显著性差异。2.2他克莫司治疗浓度的确定与不良反应的相关性回顾性分析患者肾移植后各个时期的血药浓度和生化指标,将患者术后各个时段分为三组,即肾中毒组﹑排斥反应组和正常组。肾中毒与排斥反应的判断标准如下：（1）急性排斥反应:尿量骤减、发热、移植区肿胀、压痛,24h内血清肌酐
6、升高,肌酐清除率（Ccr）小于（41.8±23.3）ml/（min·70kg）,无尿路梗阻及脱水等其他原因。（2）肾中毒:血肌酐下降停滞或缓慢升高,但尿量无明显减少,排除血管栓塞﹑尿路梗阻和急性排斥反应等其他原因。FK506减量后血肌酐很快下降。各组FK506全血浓度比较见表3。FK506全血浓度与肾中毒的关系见表4。FK506全血浓度与排斥反应的关系见表5。表3各组FK506全血浓度比较表4FK506全血浓度与肾中毒的关系监测结果显示,肾移植术后患者服用FK506全血浓度适宜范围术后1个月内为9～14ng/ml（中毒率1.27%,排斥率0）,2～3个月内为8～12ng/ml（中毒率1.2
7、3%,排斥率0）,4～6个月内为6～10ng/ml（中毒率0,排斥率0）,7～12个月内为4～6ng/ml（中毒率0,排斥率0）。临床上FK506的常见不良反应有脱发、震颤、高脂血症、高血压（可为原发性的）、高钾血症及血糖升高［3,4］。肾移植术后早期大剂量激素冲击治疗,使糖代谢异常发生率非常高,超过60%,但随着免疫抑制药物用量的减少,多数患者会逐渐恢复。表5FK506全血浓度与排斥反应的关系经随访调查发现,术后发生排
