凋亡诱导因子（aif）的研究进展

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1、博士生资格考试综述（2005年10月24日）凋亡诱导因子(AIF)的研究进展靳彩宁北京大学基础医学院免疫学系分子免疫实验室北京大学人类疾病基因研究中心摘要凋亡诱导因子（apoptosis-inducingfactor，AIF）是一类存在于线粒体内外膜间隙的保守的黄素蛋白，具有双重功能。在细胞正常的生理状态下，AIF作为线粒体氧化还原酶，能催化细胞色素c（Cyt-c）和NAD之间的电子传递，当细胞受到凋亡的刺激时，线粒体膜通透性改变，AIF从线粒体转位到核内，与线粒体蛋白质endonucleaseG(EndoG)一起引起细胞染色体的凝聚和DNA大的片段化。AIF引起的细胞凋亡不依赖于

2、caspase的活性，但AIF和Cyt-c/caspase/CAD（caspase-activatedDNAase）诱导的凋亡通路之间并不是完全独立的，胞浆中的AIF可以使线粒体释放更多的Cyt-c，而活化的caspase也能使线粒体释放AIF因子。这两种凋亡通路可受Bcl-2家族的成员和热休克蛋白Hsp70的共同调控。关键词：AIF结构氧化还原酶凋亡Cyt-c程序性细胞死亡（PCD）是所有多细胞生物的一个最基本的生理过程，是细胞的一种主动自杀行为。它对于植物和动物的发育，昆虫和两栖类动物的变形，器官的形态发生，组织的自稳，老化及感染和坏死细胞的清除等方面具有非常重要的意义。细胞程

3、序性死亡的方式有凋亡（apoptosis）、坏死（necrosis）、autophagy、paraptosis等，其中死亡机制研究得比较清楚的是凋亡。其特征为细胞质固缩，核染色体凝聚，形成凋亡小体等。Caspase依赖的细胞凋亡最早被人们所认识。Caspase的活化有两种途径：线粒体途径（线粒体Cyt-c的释放）和死亡受体途径。Susin等于1999年克隆得到了一个来源于线粒体的、能够通过caspase不依赖途径诱导细胞凋亡的因子，即apoptosis-inducingfactor(AIF)[1]。Caspase的光谱抑制剂Z-DEVD-fmk等均不能抑制AIF引起的细胞凋亡。AI

4、F又名PDCD8（programmedcelldeath8），是一类存在于线粒体内外膜之间的保守的黄素蛋白。当细胞受到特定的凋亡诱导信号的刺激后，线粒体膜上的通透性孔道（mitochondrialpermeabilitytransitionpores，MPTP)打开，允许AIF从线粒体释放到胞浆，并转位到核内。在细胞核内，AIF可通过其DNA结合区直接作用于核DNA，和另外一个线粒体蛋白endonucleaseG(EndoG)一起，导致DNA片断化（平均50kb）[2]。除了能引起caspase不依赖的细胞凋亡之外，AIF还可以与caspase及Cyt-c协同引起细胞的凋亡[3，4

5、]。本文主要从AIF的分子结构和功能以及与Cyt-c和caspase的相互关系几个方面加以总结。1.AIF的分子结构AIF是一类古老的，在进化上保守的黄素蛋白，它既能诱导细胞的凋亡，也具有氧化还原酶的活性。人的aif基因位于Xq25-26，其转录产生的mRNA的长度为2.4kb，编码产生的蛋白质有三个不同长度的可变剪接体，它们的氨基酸数分别为613、609和326。鼠的aif基因位于XA6，编码产生612个氨基酸的蛋白质，其与人AIF之间的同源性为92%。鼠的AIF还与脊椎动物、无脊椎动物、植物、真菌和细菌的氧化还原酶高度同源，其前体由三个明显的结构域组成：N末端约长100个氨基酸

6、的线粒体定位序列（MLS）（鼠和人约84%同源），C末端约由485个氨基酸组成的氧化还原酶结构域，即FAD和NAD结合区（包括两个核定位信号，NLS），中间为由27个氨基酸组成的spacer区（鼠和人约60%同源）[5]（图1）。当分子量为67KDa的AIF前体进入线粒体膜间隙之后，其MLS会被切除，成熟的AIF的分子量为57KDa。图1：AIF及其同源蛋白AMID、PRG3的结构。MLS，mitochondriallocalizationsignalsequence；Pry-Red，pyridinenucleotidereductasedomain；NLS，nuclearloca

7、lizationsignalsequences.AMID/PRG3都有一个与细菌氧化还原酶和AIF高度同源的NADH氧化还原酶区。鼠AIF的晶体结构类似于谷晄甘肽还原酶，有一个FAD结合的结构域（氨基酸122-262和400-477），一个NADH结合的结构域（氨基酸263-399）和一个C末端结构域（氨基酸478-610），在C末端结构域中有一个小的插入序列（氨基酸509-599）[6]。人的AIF与鼠的AIF的晶体结构非常相似。2.AIF的同源蛋白AIF的同源蛋白