凋亡抑制因子livin的研究进展

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1、凋亡抑制因子Livin的研究进展【摘要】Livin是凋亡抑制因子(inhibitorofapoptosisprotein，IAP)家族的重要成员，其表达的Livin蛋白主要通过抑制胱天蛋白酶-3、7、9的活性来阻断细胞凋亡过程。Livin在多种肿瘤细胞中高表达，参与抑制细胞凋亡，与肿瘤发生、发展密切相关，可为肿瘤的早期诊断及预后评估提供可靠依据。近几年来研究发现，通过抑制Livin基因的表达及诱导产生特异性地识别Livin的抗体可抑制、杀死肿瘤细胞，为恶性肿瘤的治疗提供了新的方法。【关键词】凋亡蛋白抑制因子；Livin；肿瘤；综述文献15Livin是于2000年几

2、乎同时由Kasof等［1-4］4个不同小组在人基因组库中，搜索凋亡蛋白抑制因子(IAP)家族的同源序列(BIR或RING)，筛选克隆出的一种新型的有较强的抗凋亡功能的IAP家族成员。IAP是一类高度保守的内源性抗凋亡基因家族表达产物，广泛存在于许多物种如病毒、真核生物、哺乳动物中，有抑制细胞凋亡的作用，是一类重要的抗细胞凋亡因子，与肿瘤的发生发展关系密切。目前人类IAP家族已发现有8个成员，即NAIP，XIAP，cIAP-1，eIAP-2，survivin，apollon，ILP-2和Livin［5］。Livin特异的高表达于肿瘤组织的特性有可能为肿瘤的早期诊断、

3、基因和细胞治疗提供新的方向。近年来对Livin的研究不断增多，现对其研究进展作一综述。1Livin的结构特点1.1基因结构Livin位于染色体20q13.3，全长4.6kb，包含7个外显子和6个内含子。转录产物因剪接方式的不同有两种mRNA亚型即α型和β型，分别为1351和1297碱基。α型剪接方式的cDNAs的可读框较β型在第6外显子区处多54bp，在开放阅读框两边分别含有168bp和274bp非编码区，α型编码含有298个氨基酸的蛋白质，β型编码含有280个氨基酸的蛋白质，但两种蛋白在功能上没有明显差别［1］。1.2蛋白结构Livin含有IAPs家族成员所特有

4、的凋亡抑制蛋白重复序列(BIR)和一个羧基端环指结构域(RING结构域)。其与IAPs家族其他成员氨基酸序列相似程度分别是：XIAP为34.7%c、Survivin为26.3%、cIAP-2为26.1%、NAI为25.55%、IAP-1为24.1%。Livin的BIR结构与其他IAP成员非常相似，位于N端2/3处，包含4个α螺旋，1个三股的反向平行的β15片层结构，一个保守的组氨酸残基和三个保守的半胱氨酸（这三者结构上的突变均可引起Livin生物学作用的变化，主要是影响其抗凋亡的活性）。Livin的RING环指结构域位于C端，RING结构域不参与抑制细胞凋亡作用，

5、但对Livin在细胞内的合理分布具有重要的作用。Livin的BIR和RING结构域还是泛素化的靶点及水解的位点。1.3组织分布Livin存在于胚胎组织中，在胎儿发育过程中高表达于多种组织，可能与生长发育有关，在正常成人的大多数终末组织中(除胎盘)低表达或不表达，而在多数恶性肿瘤中高表达，如黑色素瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、膀胱癌、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、食管癌以及肺癌等［2-5］。Livin主要存在于细胞核中，胞浆中的Livin以丝状形式存在。2Livin的生物学特性2.1抑制细胞凋亡的功能Kasof等［1］通过研究发现Livin基因可有效阻断由FADD(Fas

6、-associatedproteinwithdeathdomain)，Bax，RIP，RIP3及DR6(deathreceptor6)诱导的细胞凋亡，Livin抗细胞凋亡的作用甚至略强于Survivin。Vucic等［3］通过研究证实Livin基因对Fas，TNFR1(tumornecrosisfactorreceptor151)，DR4及DR5介导的细胞凋亡具有显著的抑制作用。在Jurkat研究成果中发现Livin可明显抑制由TNFa及抗CD95抗体诱导的细胞凋亡，其抗细胞凋亡作用强于Bcl-2［4］。Livinα对星状孢子素(Staurosporine，STS

7、)诱导的Jurkat细胞凋亡也表现出较Bcl-2弱的抑制作用，但Livinβ则无此作用，此点也证实Livinα和Livinβ的抗细胞凋亡作用存在一定差异［4］。另外研究还表明，转染Livin的癌细胞可一定程度上对抗化疗药物引起的细胞凋亡［3-4］。2.2抑制细胞凋亡的机制2.2.1抑制Caspase途径Caspase是介导细胞凋亡的一类重要蛋白。研究表明，IAP主要通过抑制Caspases的活性，阻断其级联反应从而抑制凋亡的进程。含有BIR功能区的IAP蛋白通过抑制有丝分裂中期进入有丝分裂后期［6］。含有BIR2功能区的IAP蛋白则具有与caspase3和casp

8、ase7结