新的凋亡抑制因子livin论文

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1、新的凋亡抑制因子livin论文【关键词】,凋亡蛋白抑制因子【关键词】Livin；IAP；凋亡0引言凋亡蛋白抑制因子（inhibitorofapoptosisprotein,IAP）是一类重要的抗细胞凋亡因子，该家族结构的共同特点是N端含有一个或多个（目前发现最多为3个）串联的杆状病毒IAP重复序列（baculovirusIAPrepeat,BIR），C端含或不含有一个环指（ringfinger）结构.目前人类IAP家族已发现有8个成员，即NAIP，XIAP（ILP1/MIHA），cIAP1（HIAP2/MIHB），cIAP2（HIAP1/MIHC），su

2、rvivin（TIAP）.freelelanomaIAP）；Ashhab等［5］明确了该基因存在2个剪接变异体，分别命名为livinα和livinβ.为避免混淆，我们将其统称为livin.Livin基因位于人染色体20q13.3，全长4.6kb，包含7个外显子.基因转录产物mRNA长1.4kb，这与livin全长cDNA大小相一致.此外还发现存在长约2.2kb，2.8kb和4.0kb的转录子，这可能与mRNA3′端非翻译区多腺苷酸化或存在未剪接加工成熟的前体RNA有关.Livin蛋白N端仅包含一个BIR结构，C端含一个RING环指结构.Livinα和li

3、vinβ分别由298和280个氨基酸组成，二者相差的18个氨基酸由介于BIR和RING结构之间的第6外显子5′端54bp的基因序列编码.LivinBIR与XIAPBIR2结构相类似，包含4个α螺旋和1个三股抗平行β片层，与相应的氨基酸残基共同构成疏水核心.LivinBIR也具有一个C末端延伸结构，这与cIAP1BIR3类似.Livin氨基酸残基C124,C127,H44及C151与锌原子结合，借以稳定整个重叠结构.Livinα和livinβ蛋白Mr分别为39000和37000，livin主要表达于胞质［2-5］.但Kasof等［2］认为livin的细胞内

4、分布与Survivin相似，即livin既在胞质内呈丝状表达，同时也表达于胞核，并认为livinC末端的RING结构对介导其在亚细胞水平上的分布具有重要作用.2Livin抗细胞凋亡作用和机制2.1Livin抗细胞凋亡作用①抗死亡受体介导的细胞凋亡作用:Vucic等［4］将livin基因转染乳腺癌MCF7细胞，证实转染细胞对Fas，TNFR1（tumornecrosisfactorreceptor1），DR4（deathreceptor4）及DR5介导的细胞凋亡具有显著的抑制作用.Kasof等［2］将livin基因转染HeLa细胞，结果显示转染细胞可有效阻

5、断由FADD（Fasassociatedproteinain），Bax，RIP，RIP3及DR6诱导的细胞凋亡，livin抗细胞凋亡的作用甚至略强于Survivin.在Jurkat人T淋巴细胞株中，livin可明显抑制由TNFα及抗CD95抗体诱导的细胞凋亡，其抗细胞凋亡作用强于Bcl2［5］.进一步研究表明livin抗细胞凋亡的作用依赖于BIR结构的完整［2,4］.②抗线粒体介导的细胞凋亡作用:星状孢子素（Staurosporine,STS）是一种蛋白激酶C（PKC）抑制剂，可诱导线粒体释放细胞色素C，后者可进一步激活细胞凋亡的下游通路.Livinα对

6、STS诱导的Jurkat细胞凋亡表现出一定的抑制作用，但作用弱于Bcl2；而livinβ则无此作用，显示了livinα和livinβ的抗细胞凋亡作用存在一定差异［5］.③抗化疗药物介导的细胞凋亡作用:许多化疗药物可导致细胞DNA的损伤而诱导细胞凋亡.转染livin基因的MCF7细胞可有效对抗阿霉素，4TBP（4tertiarybutylphenol）诱导的细胞凋亡［4］.Livinβ可显著抑制依托泊苷（etoposide）诱导的Jurkat细胞凋亡［5］.2.2Livin抗细胞凋亡调节机制①抑制Caspase途径:Livin可与介导细胞凋亡的下游效应Ca

7、spase，即激活形式的Caspase3和Caspase7结合，并抑制其活性.Livin还可与未加工的或断裂形式的Caspase9结合，可抑制由Apaf1（apoptosisproteinactivatingfactor1），细胞色素C及dATP诱导的Caspase9激活作用.Livin与Caspase的结合抑制作用具有高度的特异性和亲和性，这有赖于其BIR结构域的完整，BIR结构域内单个氨基酸的突变即可导致livin与Caspase的结合作用及livin抗细胞凋亡作用的明显降低甚至完全丧失［2,4］.②激活TAK1/JNK1信号传导途径:Livin可激

8、活MAP（mitogenactivatedprotein）激酶JNK1和JNK2