《影响因素》PPT课件

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1、第二节外源化学物毒性作用的影响因素【内容】化学物因素：化学结构、理化性质，不纯物和化学物的稳定性机体因素：物种、个体间遗传学差异，基因多态性，环境基因组计划，个体因素对毒性易感性的影响环境因素：温度、气湿、气压外源化学物或其代谢产物必须以具有生物学活性的形式到达靶器官、靶细胞，达到有效的剂量、浓度，持续足够时间，并与靶分子相互作用，或改变其微环境，才能够造成毒性作用。了解影响毒作用因素的意义1.在评价化学物毒性时，可设法加以控制以避免其干扰，使实验结果更准确，重现性更好；2.人类接触化学物时，这些因素并不能控制，因此，以动物实验结果外推人时，特别

2、在制订预防措施时，都应予以注意。化学结构理化特性不纯物含量化学物的稳定性毒物的生物学活性化学物因素一、环境化学物的结构和性质（一）化学结构与毒性：构效关系研究★影响其毒作用的性质★影响毒作用的大小1.化学结构与毒作用性质苯：麻醉作用、抑制造血机能；甲基苯、二甲基苯：对造血机能抑制作用不明显；苯胺、硝基苯：形成高铁血红蛋白、肝脏毒性。多环芳香烃：三环以下的无致癌活性；五环的具有明显致癌活性；七环以上的母体化合物无致癌活性2.化学结构与毒性大小a.同系物的碳原子数碳氢化合物（烷、醇、酮等）：◆当碳原子数在2~7之间时：随C数的增加毒性增加。◆超过一定限

3、度(7~9个)后：随C数的增加毒性下降。◆当碳原子数相同时：直链的>支链的；成环的>不成环的；b.卤代常使毒性作用增强。如：肝脏毒性：CCl4>CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl麻醉作用：CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl>CH4c.羟化：芳香族化合物及脂肪烃羟化，毒性增强。d.胺基：伯胺>仲胺>叔胺e.分子饱和度：碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如乙烷<乙烯<乙炔的毒性。f.构型：①同分异构体：一般对位>邻位>间位②旋光异构体：一般L型>D型3.化学结构与毒性的关系❖研究化学结构与毒作用的关系在毒理学中具有重要意义➢通过比较，预测新化

4、学物同系物生物活性➢推测化学物的毒作用机理➢按照人类要求生产高效低毒的化学物➢结构-活性（SARs）关系研究，现已成为毒理学的一个重要分支❖近年来，对化学结构与毒作用研究日益深入，特点是应用多参数综合考虑各种理化参数，以回归分析方法，找出化学物结构和生物效应之间的定量关系，称为定量构效关系法(quantitativestructureactivityrelationship,QSAR)，即用数学模型来定量描述化学物结构与活性关系的方法。(二)理化性质外源化学物的理化性质➢溶解度➢电离度➢挥发度➢分散度➢纯度等均与其毒性或毒作用大小有关1.溶解度脂/

5、水分配系数(lipid/waterpartitioncoefficient)：是指化学物在脂(油)相和水相的溶解分配率，即化学物在脂相与水相达到平衡时的常数。一般脂/水分配系数越大，表明脂溶性高，毒性越大①毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。如As2S3溶解度较As2O3小3万倍，其毒性亦小。②影响毒性作用部位：如刺激性气体中在水中易溶解的氟化氢(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)则可深入至肺泡，引起肺水肿。③脂溶性物质易在脂肪蓄积，易侵犯神经系统。2.分散度分散度：是指物质被分散的程度。即颗

6、粒越小分散度越大，反之，颗粒越大分散度越小➢影响进入呼吸道的深度：分散度与颗粒在呼吸道的阻留有关.大于10μm颗粒在上呼吸道被阻留5μm以下的颗粒可到达呼吸道深部小于0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出小于0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁➢影响溶解度：一般来说颗粒越大，越难溶解➢影响化学物活性：颗粒越小即分散度越大，表面积越大，生物活性也越强，如一些金属烟（锌烟、铜烟）因其表面活性大，可与呼吸道上皮细胞或细菌等蛋白作用，产生异性蛋白，引起发烧，而金属粉尘（锌尘和铜尘）则无此作用。3.挥发性常温下容易挥发的化学物，其易形成较大蒸气压，从而易于经呼

7、吸道吸收。有些有机溶剂的LD50值相等，即绝对毒性相同，但由于其各自的挥发度不同，所以实际毒性相差较大。➢如苯与苯乙烯的LC50值均为45mg/L，即其绝对毒性相同➢但苯容易挥发，而苯乙烯的挥发度仅及苯的1/11，所以苯乙烯在空气中较难形成高浓度，实际上比苯的危害性则低得多相对毒性:将物质的挥发度估计在内的毒性称为相对毒性。相对毒性指数对有机溶剂来说，更能反映化合物经呼吸道吸收的危害程度。4.比重在密闭，长期空气不流通的环境，如沼气、矿井、地沟等，化学物因比重不同而分层，如下水沟H2S中毒事件。5.电离度与荷电性化学物主要以简单扩散的方式跨膜转运：

8、如pKa值不同化学物在pH不同的局部环境中电离程度不同，从而影响跨膜转运荷电性影响空气化学物的沉降和在呼吸道的阻留率（三）