《医学遗传与胚胎发育》ppt12 生化遗传

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1、Biochemicalgeneticdisorders第九章生化遗传病先天性代谢缺陷(inbornerrorsofmetabolism)将由酶的遗传缺陷所致的疾病称为先天性代谢缺陷分子病(Moleculardisease)：将非酶类蛋白异常所致的疾病称为分子病Garrod于1902年提出先天性代谢差错(inbornerrorsofmetabolism)的概念A.E.GarrodBeatriceBatesonPauling(1949)提出分子病(moleculardisease)的概念遗传方式大多数为AR,少数为XR,极少数为AD一、人体血红蛋白的结构

2、和遗传控制1、血红蛋白分子结构及其类型2、α珠蛋白基因和β珠蛋白基因的结构3、珠蛋白肽链的发育演变第一节血红蛋白病正常Hb的组成1、血红蛋白分子结构及其类型血红蛋白珠蛋白(globin)血红素(Heme)基因簇基因簇Hb(Hemoglobin)=α2(β)2和α2(δ)2一条肽链＋一分子血红素→Hb单体４个Hb单体→球形四聚体8类α链：（ζ、α）141个氨基酸Hb单体一、二级结构9类β链：（β、δ、γ、ε）146个氨基酸Hb单体一、二级结构Hb单体三级结构血红素Hb单体四级结构2、α、β珠蛋白基因的结构珠蛋白基因特点：排列紧密，有共同起源，含有假

3、基因11p1516p132121ζΨζψα2ψα13、珠蛋白肽链的发育演变(妊娠8周内)2%98%⑴胚胎早期先合成和→HbGowerⅠ（22）同时或稍后合成和→HbGowerⅡ（22）HbPortland（22）⑵12周时和逐渐消失，链迅速增加，开始合成，HbF为主（22）⑶妊娠末期和出生不久，链迅速降低，链迅速增加，HbA（22）98%；HbA2（22）2%1、血红蛋白变异体（1）血红蛋白结构变异的机制①单个碱基变换(90%):a、错义突变：如：HbGChinese(α20/30谷→谷胺）GAA(

4、GAG)→CAA(CAG)又如：HbS(β6谷→缬）GAA(GAG)→GUA(GUG)二、血红蛋白的异常b、无义突变：原密码子→终止密码子例：HbMckees-Rock145AAGUAUCACUAA赖---酪---组----终止AAGUAACACUAA赖---终止c、终止密码子突变如HbConstantSpring简称HbCS,其α基因的第142位终止密码发生了突变终止密码谷氨酰胺密码UAA(142)→CAA……直到173位才出现下一个终止密码,α链延长到172个氨基酸。小提示：起始密码子：ATG终止密码子：TAA、TAG、TGA②密码子缺失或插入

5、(codondeletion/insertion)如:HbLeidonβ6谷→0HbLyonβ17赖→0,18缬→0HbGradyα116-118插入谷→苯丙→苏89AGUGAGCUGCACUGUGACAAGCUGCACGUG-----丝—谷—亮—组—半胱—门冬—赖—亮—组—缬---919598AGUGAGCUGCACGUG8990969798----丝—谷—亮—组—缬----又如:HbGumHiu③移码突变(frame-shiftmutation)插入或缺失的碱基不是3的倍数,造成突变部位以后的密码子均要发生改变,导致移码突变。如：HbTak的

6、β基因第146-147密码子之间插入AC终止密码146147苏氨酸CAC插入ACUAA→CAC--ACU--AA...④融合基因(fusinggene)二种非同源基因的部分片段拼接,称为融合基因。血红蛋白变异体功能的改变溶解度降低HbSβ6谷→缬不稳定血红蛋白HbBristolβ67缬→天O2的亲和力增高HbBristolβ67缬→天O2的亲和力降低HbZurichβ63组→精形成高铁血红蛋白HbMBostonα58组→酪合成速率降低HbCS（2）血红蛋白变异体导致的血红蛋白病①主要临床症状:溶血性贫血紫绀红细胞代偿性增多②病例：a）镰状红细胞贫血症

7、(sicklecellanemia)即HbS病发病原理:β6谷→缬ααβsβsHbS/S正常：CCT-GAG-GAGHbS:CCT-GTG-GAGHbS因亲水性谷氨酸被疏水性缬氨酸取代，在脱氧情况下，溶解度下降5倍，在氧张力低的毛细血管区形成管状结构和凝胶化，导致红细胞扭曲成镰刀状。Normalredcellsmaintaintheirshapeastheypassthroughthecapillariesandreleaseoxygentotheperipheraltissues(upperpanel).Hemoglobinpolymersform

8、inthesickleredcellswithoxygenrelease,causingthemtodefo