水飞蓟素对CYP450代谢酶以及P糖蛋白转运体影响的研究

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1、中南大学博士学位论文水飞蓟素对CYP450代谢酶以及P-糖蛋白转运体影响的研究姓名：韩仰申请学位级别：博士专业：临床药理学指导教师：周宏灏20090501博士学位论文中文摘要摘要遗传药理学研究发现，药物代谢酶和转运体活性的改变是导致临床上药物相互作用的主要机制，药物代谢酶和转运体的遗传多态性是药物相互作用个体差异的重要决定因素。近年来，由于天然中草药的使用越来越广泛，天然植物药与药物的相互作用受到越来越多的重视，对遗传药理学的深入研究将有助于我们根据患者的遗传特性来指导临床上的中西药合用，调整药物的使用方法，以达到减少药物不良反应及确保药物治疗作用的目的。细胞色素P450

2、(CYP450)酶系由基因超家族编码的酶蛋白所组成，参与许多内源性和外源性物质的生物转化。药物对细胞色素P450酶活性的影响，是导致药物相互作用的主要原因之一。细胞色素氧化酶CYP3A是一种重要的CYP450酶系，它在肝脏和肠道中含量丰富，占肝脏P450酶总量的25％，成人CYP3A主要有CYP3A4以及CYP3A5，临床常用药物的60％以上都通过CYP3A4和CYP3A5催化来完成氧化反应。CYP3A的活性高低影响许多药物的疗效以及患者对药物毒性的反应，同时还影响环境污染物致病的危险性。CYP3A表达增高可导致肿瘤化疗的失败。药物对CYP3A活性的影响是导致药物相互作用

3、的主要原因之一。CYP3A基因表达存在显著的个体差异，目前认为，C阡，鲥5的基因突变是产生CYP3A酶活性差异的主要原因。CYP2C9酶是人类肝脏中重要的CYP2C亚家族同工酶，占入肝微粒体所有P450酶含量的20％左右，并代谢约10％的临床常用药物，如苯妥英，华法林，甲苯磺丁脲，格列吡嗪，格列本脲，托拉塞米，氯沙坦及许多非甾体抗炎药。CYP2C9基因具有遗传多态性，导致CYP2C9酶活性存在差异，这是药物代谢种族与个体差异的原因之一。具有功能意义的基因突变导致CYP2C9酶活性降低，可致使CYP2C9酶底物药物疗效下降或产生更多不良博士学位论文中文摘要反应。较多的体内及

4、体外试验研究表明，CYP2C9"2和CYP2C9"3会改变CYP2C9酶对某些底物如华法令，苯妥英等的催化活性，其代谢能力均明显降低。其中C印2C9q更为明显。许多体内体外研究表明，与野生型比较，CYP2C9*3(Ile359Leu)对甲苯磺丁脲、华法林等多种CYP2C9底物氧化活性显著下降，其结果是在体内延长药物的血浆消除半衰期，降低药物的清除率；在体外增高米氏常数(Krn)值，降低最大反应速度(Vmax)，酶活性显著降低。因此，携带CYP2C9突变等位基因的个体可能会出现代谢不全从而发生中毒或降低药物疗效。P．糖蛋白是由MDRI基因编码的一种跨膜蛋白，是一种能量依赖型

5、药物外排泵，转运大量结构不同的化合物，通常是亲脂性和两歧性分子的化合物。P．糖蛋白主要在肝脏和肠道及肾脏中表达，在药物的吸收，组织分布和排泄方面发挥重要的作用。肠道的P．糖蛋白可主动将口服药物泵出细胞外，抑制药物的吸收，使细胞内药物浓度降低，从而降低药物疗效。MDRl蛋白具有广泛的组织分布和底物特异性，尽管P．糖蛋白最首先在肿瘤细胞发现，后来观察到它表达在许多正常组织，如肠，肝脏，肾，胰腺，肾上腺，P．糖蛋白在血脑屏障，脉络丛也高表达，P．糖蛋白底物广泛，包括环孢霉素八泰素，地塞米松，利多卡因，乙琥红霉素和蛋白酶抑制剂等。Silymarin(水飞蓟素，益肝灵)是从菊科药用

6、植物水飞蓟种子的种皮中提取出来的植物提取物，属于黄酮类物质，主要成分包括水飞蓟宾(silybin)、异水飞蓟宾(silydianin)、和silychristine等类黄酮物质，由于silybin是其中的主要成分，所以计算silymarin摩尔浓度的时候，都是以silybin的分子量为基数进行计算。黄酮类是一种广泛存在于水果、蔬菜和植物饮料中的化合物，在很多草药中也含有黄酮类物质。既往在美国人饮食中的研究表明，每天从食品中获得的黄酮类物质估计有lg左右，虽然此数据可能高估了摄取Ⅱ博士学位论文中文摘要量。Silymarin一直以来被用于保护肝脏和用于肝脏疾病的辅助治疗药物，

7、同时它还具有其他广泛的作用，比如抗癌和预防胃溃疡的发生，治疗胆囊疾病、肝炎、肝硬化和黄疸它的护肝机理是通过阻碍有害毒素进入和帮助从肝细胞去除这些物质从而保护肝脏细胞。Silymarin一般最常用的用途为中和酒精对肝部的有害作用。组成silymarin的三种异构体(中文名为：水飞蓟宾，异水飞蓟宾、水飞蓟宁)中，水飞蓟宾(silybin)具有最强的活性，并且很大程度上是水飞蓟素所具有的特性的原因。临床常用的silymarin剂量为：用于肝部疾病和肝功能损伤时，研究认为应每天服用420．600mg。对于患有慢性肝部疾病的患者，sil