5，6二羟基嘧啶4碳酰胺衍生物的设计、合成与HIV1整合酶抑制活性研究

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1、摘要HIV-I整合酶是目前研究抗艾滋病药物的一个重要的靶点，而芳基二酮酸衍生物是迄今为止发现的唯一一类具有选择性抑制链转移活性的整合酶抑制剂。2007年，默克公司开发的MK．0518是FDA批准上市的唯一一个整合酶抑制剂。保持MK．0518药效团5,6．二羟基嘧啶碳酰胺不变，按照整合酶抑制剂的设计思想，设计并合成了一类5,6．二羟基嘧啶碳酰胺衍生物。按照逆合成分析方法，同时结合试验，选择了合适的合成5，6-二羟基嘧啶碳酰胺衍生物的路线。即先采用Cullbertson方法合成嘧啶环，同时利用Click反应合成了一系列三唑类中间体。5，6．二羟基嘧啶酯通过羟

2、基保护，水解成酸，转化成酰氯，再和胺反应得到了羟基保护的5,6．二羟基嘧啶碳酰胺类衍生物，最后水解得到目标化合物。本论文详细阐述了Click反应思想，通过实验，对合成本论文中的关键中间体(三唑衍生物)的方法进行了改进。当含有伯胺的炔直接与叠氮反应时，Click反应产物的产率低，而胺基被保护后再进行Click反应，再通过去保护，高产率地得到了一系列三唑取代的伯胺衍生物。同时对可能的原因进行了解释。这为今后合成含伯胺官能团的三唑化合物提供了一种新的合成方法。本论文共通过12步反应，最终合成了27个未见文献报道的5，6．二羟基嘧啶碳酰胺衍生物(86．89)，其

3、中14个目标化合物(88，89)。所合成的化合物的结构均经过1HNMR、13CNMR、IR，MS予以确认，部分化合物经过了元素分析予以确认。所合成的5，6．二羟基嘧啶碳酰胺衍生物(88，89)经过整合酶抑制活性测试，其中88i和89a抑制活性较好。与88类衍生物相比，具有刚性结构的89类衍生物具有更好的抑制活性。关键词HIV-1整合酶；MK．0518；5,6．二羟基嘧啶碳酰胺；Click反应AbsttactAbstractHIV一1Integraseisallimportanttargetwhichwaspresentlyusedforresearchi

4、nganti—HIVdrugsdesign．Itiswellknowthatthep-diketoacidclasscompoundistheonlyoneINinhibitorswhichhasselectivelyrestrainsstrandtransferreaction．Thefirstinhibitor，MK-0518(4)，adihydroxypyrimidinecarboxamide，producedbyMerkCompany，WasthefirstIN，whichwasapprovedbyFDAinOctober，2007．Adopte

5、dthedihydroxypyrimidinecarboxamideaspharmacophore，wedesignedandsynthesizedanovelclassofINinhibitorsbasedontheideaofINinhibitorsdesigningprinciple．AccordingtoRetrosyntheticanalysismethod，wechoseoneoftheoptimalroutesforsynthesisthetargetcompound(88-89)combined谢t11experiment．Thesynt

6、hesiscourseasfollows：DihydroxypyrimidineringWassynthesizedbyCullbertsonmethod，andthesametimewesynthesizedaseriesoftriazolesintermediatebyClickreaction．UsingGabrilmethod，weachievedammoniumcompound．HydroxylgroupofDihydroxypyrimidinecarboxylicesterwasProtected，andthenhydrolysisedtoc

7、orrespondingcarbolicacid，followedbyreactedtothionylchloride，wegotcorrespondingchloridecompound，whichWasreactedtodifferentammonium，weachievedaseriesofprotectedpyrimidinecarboxamide，thenitwashydrolysisedinacidsolvent，ThetargetcompoundWasachieved．Thethesisparticularillustratedtheide

8、alofClickchemistryduringthecourseofsynth