4-氮杂甾体酰胺的合成及其5α-还原酶抑制活性研究

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1、1U二了5了‘⑧天洋大薯硕士学位论文学科专业：应用化学作者姓名：塞孔塑一指导教师：列东志教授一T!j1—L二=‘工"FF七“日芒]2005年12月中文摘要甾体化合物的合成原料一般为薯蓣皂素、剑麻皂素、番麻皂素等，随着薯蓣资源日渐枯竭，使得甾体工业不得不寻求新的原料，而微生物降解胆固醇和植物甾醇合成雄烯二酮(AD)技术的巨大成功，使得AD成为新兴的甾体原料吸引了化学家们的注意。目前，以AD为起始原料合成甾体化合物及其中间体己成为甾体研究的热点，具有重要的理论和现实意义。本文以AD为起始原料，经过Nal04／KMn04氧化裂解、胺解环合、羟氨肟化反应

2、，在甾体17位形成肟，并将肟还原成胺，与取代酰氯和有机羧酸反应，合成了15个酰胺化合物。化合物结构经过MS、1HNMR和”CNMR谱验证。本文尝试了六种将肟还原成胺的方法，发现在氢氧化钠溶液存在下用镍．铝合金还原甾体肟化合物，反应条件温和，反应时间短，产品收率85～90％。最后本文还对所合成的化合物的5c【．还原酶抑制活性进行了初步筛选。结果表明，受试化合物均有不同程度的5a．还原酶抑制活性，但与参照物爱普列特的活性相比，目前所得的化合物抑制效果均较爱普列特差。关键词：甾体，雄烯二酮，合成，酰胺，5Ⅸ．还原酶ABSTRACTAndrostened

3、ione(AD)，asanewsteroidmaterial，attractschemists’attentionbecauseoftheshortageofdiosgeninresourceandthesuccessfulsynthesisbydegradationofsterols．ThesynthesisofsteroidsanditsintermediatesfromADhasbeenthehotspotofsteroidindustrynowadays．15acylaminocompoundsfromADweresynthesizedb

4、ycleavageofA·ringthroughNal04]KMn04oxidation，ringclosurebyamination，oximafionwithhydroxylaminechlorideinC一17position，andreductionofoximeinC·17positionandsubstitutionwithsubstitutedacylehlorideandcarboxylicacids．ThestructuresofallintermediatesandcompoundswereidentifiedbyMS，‘HN

5、MRand”CNMR．,i-hereductionofoximewasinvestigatedandthe17-aminosteroidWasobtainedviareductionwithNi-A1alloyinyieldof85-90％．Someoftargetcompoundswereevaluatedforinhibitoryactivityof5a—reductaseinvitro．Inthetestforinhibitoryactivityofratlivermicrosomal5a—reductase，allcompoundssho

6、wedmoreorlessinhibitiontorat5a-reductase．ButtheinhibitoryeffectswerenotwellcomparedwithEpristeride．KeyWords：Steroid，Androstenedione(AD)，synthesis，acylamide，5c【一Reductase独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得：墨鲞盘茔或其他教育机构的学位或证书

7、而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。靴敝储鹕糨签字日期：矽，唿f年，月z日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解墨鲞盘堂有关保留、使用学位论文的规定。特授权叁鲞盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。(保密的学位论文在解密后适用本授权说明)学位论文作者签名导师签名：签字日期：沙衫年／月二日签字日觏莎砑／月-，日么第一章前言类固醇5a-还原酶是定位于靶细胞微

8、粒体上的膜蛋白，它在依赖还原辅酶II(NADPH)作为供氢体，催化还原雄激素睾酮[Testosterone(D】转变为活性更强的雄激素二