石杉碱甲的解离常数、表观溶解度和表观油／水分配系数的测定

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1、中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2005，36(8)·487·'，''''''''''''''''‘·§药品质量与分析if_f‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘石杉碱甲的解离常数、表观溶解度和表观油／水分配系数的测定陶涛，赵雁，陈庆华(上海医药工业研究院，上海200437)摘要：分别采用电位滴定法、平衡溶解度法和摇瓶法，测定了石杉碱甲的解离常数、表观溶解度和表观油／水分配系数。结果表明石杉碱甲为一元弱碱，解离常数p^为6．18±002。随溶液pH的增加，表观溶解度下降，而表观油／水分配系数增大。关键词：石杉碱甲；解离常数；表观溶解度；表观油

2、／水分配系数中图分类号：R978．5文献标识码：A文章编号：1001—8255(2005)08．0487—03石杉碱甲(huperzineA，1)，分子量242．32，台式低速离心机(上海手术器械』。)，S-25型pH计(上海雷磁结构式见图1。1是我国科学家从中药千层塔中提取仪器厂)。得到的高效、可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，我国已批1对照品(中国药品生物制品检定所，批号100243—准其作为治疗老年痴呆症的药物，美国目前正进行200401)，1供试品(浙江万邦药业有限公司，批号II期临床研究[。有关1临床、药理和化学的研究20040402，含量101．2％)，所用试剂均为分析纯，水为去已有

3、报道[z叫]，但与体内吸收、分布、代谢密切离子水。相关的解离常数、表观溶解度和表观油／水分配系数2方法与结果等重要参数尚未见文献报道。2．1对照品溶液的制备1是一种生物碱，其解离程度与生物膜处溶液精密称取1对照品约25mg，置lOOml量瓶中，pH及药物的解离常数p有关，本研究采用电位滴加无水乙醇溶解并定容，得250~tg／ml的1对照品贮定法[s]测定了1的解离常数。pH会影响1的表观溶备液。解度和表观油／水分配系数，故分别采用平衡溶解2．2标准曲线度法和摇瓶法[s]测定了不同pH条件下1的表观溶解精密量取1对照品贮备液适量，用无水乙醇定度和表观油／水分配系数，为开发1的鼻腔给药制容至

4、10ml，分别制成2．5、5、7．5、12．5、17．5剂提供处方依据。和25~tg／ml的系列标准溶液，以无水乙醇为空白，于313nm[波长处测定吸收度A。以吸收度A对浓度C进行线性回归，得回归方程：A=0．0348C+00．0077(r=0．9997)，表明在2．5～25g／ml范围内CH3线性关系良好。图11结构式2．3解离常数受溶解度限制，仅在2．0×10—3～35×10mol／L1仪器和试药范围内配制了7种不同浓度的1供试品水溶液。分UV．751G型紫外分光光度计(上海分析仪器厂)，HTY．别取该溶液25ml，用0．1mol／L盐酸滴定，记录溶x型恒温台式摇瓶机(浙江海宁西店生

5、化工程设备厂)，USC液的pH及盐酸消耗的体积v(m1)，温度为(25．0±．502型超声波清洗器(上海波龙电子设备有限公司)，90．1型0．5)℃。1的电位滴定曲线见图2，表明1为一元收稿日期：2005．04．20碱。1分子中有两个N原子，一为伯胺，呈碱性，基金项目：国家高技术研究发展计划资助项目(2004AA2Z3150)作者简介：陶涛(1959)，女，研究员，从事工业药剂学研究。能与酸结合成盐；另一个为酰胺，几乎不呈碱性。Tel：021．555l4600×l23E—mail：taotaosipi@yahoo．com．ca取中和20％～80％的7组试验数据，采用Benet·488·中

6、国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2005，36(8)标准WS一10001一(HD一1426)一2003]计算不同pH下1的表观溶解度，结果见表2。随pH的增大，1的表观溶解度下降。表21在不同pH的PBS中的表观溶解度(25℃，n=3)pH表观溶解度ling·ml2．5l4．6±0．0l5．07_3l±0．256．51．46±0．02V／mI7．01．43±0．027．70．934±0．0l图21的电位滴定曲线2．5表观油／水分配系数公式计算：Z=Co—Ky．Z／[H+]，式中Z一量取不同pH的1供试品PBS溶液5ml和以相[OH一]+[CI一

7、]一[H+]，[H+]为氢离子活度，C0为应pH的PBS饱和的正辛醇5ml，置三角瓶中混合，药物初始浓度。以z对[H+]进行线性回归，求出25℃恒温振摇2h，取出静置30min，分离出水相。。由pH计测得的[H+]为氢离子活度，采用将水相离心(2000r／min)10min，除去残留正辛醇Debye—Huckel公式进行活度校正。由于取样量较后，用无水乙醇稀释至线性范围，经0．45~tm偏氟膜大，消耗盐酸的体积较小，可认为C0为常数