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1、药学学报ActaPharmaceuticaSinica2009,44(12):1313-1319·1313··综述·泛素-蛋白酶体及其抑制剂的分类与合成*李景,张大永,吴晓明(中国药科大学药学院,江苏南京210009)摘要:泛素-蛋白酶体是人体内降解蛋白质的主要途径,通过该酶体来抑制蛋白质的降解是近年来治疗癌症的新策略,同时还扩大了化学治疗药的靶标。该蛋白酶体调控着人体内非必需或废弃细胞蛋白的降解,这一过程在许多癌症细胞中往往调控紊乱。基于这个靶标,治疗多发性骨髓瘤的二肽硼酸类化合物Bortezomib,在2003年得到了FDA的批准,成为该靶点第一个成功上市的药物。随后一系列具有蛋白酶
2、20S抑制活性的合成小分子化合物或提取的天然化合物进入临床实验。本文主要综述了蛋白酶体的结构、蛋白酶抑制剂的作用机制及其抑制剂的合成与分类。关键词:蛋白质的降解;泛素-蛋白酶系统(UPP);抑制剂;抗肿瘤活性中图分类号:R916文献标识码:A文章编号:0513-4870(2009)12-1313-07Classificationandsynthesisofubiquitin-proteasomeinhibitor*LIJing,ZHANGDa-yong,WUXiao-ming(SchoolofPharmacy,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing21
3、0009,China)Abstract:Theinhibitionofproteindegradationthroughtheubiquitin-proteasomepathwayisarecentlydevelopedapproachtocancertreatmentwhichextendstherangeofcellulartargetforchemotherapy.Thistherapeuticstrategyisveryinterestingsincetheproteasomescarryouttheregulateddegradationofunnecessaryordamag
4、edcellularproteins,aprocessthatisdysregulatedinmanycancercells.Basedonthishypothesis,theproteasomecomplexinhibitorBortezomibwasapprovedforuseinmultiplemyelomapatientsbyFDAin2003.Drugdiscoveryprogramsinacademyandthepharmaceuticalindustryhavedevelopedarangeofsyntheticandnaturalinhibitorsofthe20Spro
5、teasomecoreparticlethathaveenteredhumanclinicaltrialsassignificantanti-cancerleads.Themainresultsfromtheuseofproteasomeinhibitionincancerchemotherapy,thestructureofseveralproteasomeinhibitorsandtheirsynthesisisgoingtobereviewedinthispaper.Keywords:proteindegradation;ubiquitin-proteasomepathway;inh
6、ibitor;anti-canceractivity1泛素-蛋白酶体的结构和功能过程都是通过泛素-蛋白酶系统(UPP)来完成,从人体内各种细胞的稳态以及功能的正常发挥有而来调控信号传导、炎症反应等生理活动。赖于机体内严格的分子调节机制,其中一个重要的核心蛋白酶体(26S)是一个ATP依赖性蛋白水方面就是各种生理过程中蛋白质的及时降解,如细解酶复合体。蛋白酶体的活性对细胞功能的维持非常胞分裂、生长发育、信号的转导及细胞的凋亡等过重要。26S蛋白酶体对蛋白的降解依赖于靶蛋白的泛[1]程。如果细胞内蛋白质的降解过程受到阻碍,细胞素化和泛素化蛋白的识别两个过程。蛋白酶体抑制剂中将积累大量的蛋白质
7、,会影响细胞分裂周期中G1能通过抑制蛋白酶体活性进而干扰和影响细胞原有期到S期的转变。在真核细胞中,90%的蛋白质降解的功能,对肿瘤细胞的生长产生抑制作用。同时,利用蛋白酶体抑制剂改变蛋白酶体的酶切位点活性也成为免疫、炎症等研究的热点。收稿日期:2009-04-01.*体内需要降解的蛋白质首先要接受一个泛素化通讯作者Tel/Fax:86-25-83271307,E-mail:cpuzdy@yahoo.com.cn·1314·药学学报
