自身免疫疾病中的microRNA作用机制研究

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1、博士学位论文密级：自皇鱼瘗瘥痘生数匝i曼[QB丛△佳用扭剑巫究作者姓名：潘塞指导教师：沈直研究虽生垦科堂瞳土篷生金型堂婴宜瞳健鏖科堂硒究压学位类别：理堂簋±学科专业：生物化堂皇盆王生物堂培养单位：主国型堂院土漫生金型堂婴究医健鏖型堂班究压2012年9月I删愀Funct"andMechanismofMiRNAnctionanCliechanScroNAIKinAutoimmuneDiseasesWenPanADissertationSubmittedtoGraduateUniversityofChineseAcademyofSciencesInpartia

2、lfulfillmentoftherequirementForthedegreeofDoctorofPhilosophyInstituteofHealthSciences，ShanghaiInstitutesforBiologicalSciences，ChineseAcademyofSciencesSep，20122致谢岁月如梭，时光荏再，不知不觉间六年博士生涯已悄然而逝。回忆六年的博士生涯，感慨良多，需要感谢的人也太多，在此特别感谢这六年中一直陪伴我帮助过我的人们。师恩如海，首先要诚挚的感谢我的导师沈南研究员，在研一的彷徨不定之后，最终选择了沈南老师组

3、进行博士课题的研究。沈老师无论在课题的选择上、实验的设计和进展中、还是在论文的写作定稿过程中，都给与了极大地支持和鼓励。沈老师以严谨的治学之道、前沿而精髓的学术造诣、精益求精的工作作风和积极乐观的生活态度，为我树立了一辈子学习的典范，他的教诲与鞭策将激励我在科学研究的道路上励精图治，开拓创新。此外，还要感谢我合作课题的钱友存老师，以及研究工作中许多其他老师的关怀和指导。钱老师对科学研究的执着和严谨，以及对工作认真负责、一丝不苟的态度也深深影响着我。感谢研究生轮转期间，臧敬五老师，金颖老师，以及已故的刘廷析老师对我的鼓励和指导。几位老师指导我初步接触科研，

4、也了解了领域外的许多知识。感谢六年里一起求学的兄弟姐妹们，感谢你们给予我的关怀与帮助。我要特别的感谢指引我起步的罗晓兵师兄和崔慧娟师姐，感谢帮我一起完成研究工作的戴黛师妹，感谢实验室其他师兄弟姐妹们，以及各位工作人员们，你们给予了我很大的帮助。还要特别感谢研究生部钱蓓华老师，在我最彷徨的时候，钱老师给与了我极大的关心和帮助。感谢我相濡以沫的爱人朱书对我一贯的照顾、支持、理解和包容。谢谢你陪伴在我身边。我要深深地感谢父母近三十年含辛茹苦的养育之情，无怨无悔的教养之恩，您们博大宽容的爱我永远无法报答。衷心感谢在我求学期间每一位关心过我、帮助过我、给过我鼎力支

5、持的人们，你们的情意我将铭记于心!另外还要感谢周光炎老师，秦樾老师，胡国宏老师，吴立刚老师，王宏林老师五位评委老师在百忙之中抽时间对我的论文进行评阅并参加我的论文答辩。最后，祝福所有帮助过我的老师、同学、朋友和亲人们，愿你们一生幸福14潘文2012年9月25日自身免疫疾病中microRNA的功能研究潘文(生物化学与分子生物学)导师：沈南摘要自身免疫疾病(autoimmunediseases)是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。自身免疫病的确切发病机制不明，可能与下列因素有关：1．免疫耐受的丢失2．免疫反应调节异常3．遗传因素4．

6、病毒因素。自身免疫性疾病可分为二大类：1．器官特异性自身免疫病2．系统性自身免疫病。系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus，SLE)是一种比较常见的系统性自身免疫病，具有以抗核抗体为主的多种自身抗体和广泛的小动脉病变及多系统的受累。狼疮的发病病因和机制仍然不明。我的读博期间的工作主要集中在探索进来广为关注的重要的基因表达调控因子microRNA在以系统性红斑狼疮为代表的一系列自身免疫疾病中的作用机制。系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus，SLE)发病机理复杂，被认为是自身免疫病的原型，T淋巴细

7、胞异常低甲基化在SLE的发病中起着重要作用。但狼疮T细胞异常低甲基化的机制尚未阐明。SLE患者T细胞异常低甲基化可能与某些miRNA异常表达有关。为探索这一关键问题，通过高通量和特异性的miRNA表达谱分析，筛选发现miR．21和miR-148a在SLEd'鼠模型T淋巴细胞异常高表达。探索miR．21和miR．148a的表达与疾病临床表型的相关性，发现在SLE患者T细胞中这两个miRNA的表达水平与疾病的活动性以及免疫相关的甲基化敏感基因的表达呈正相关。进一步机制研究发现SLET细胞中高表达的miR-21通过直接抑制DNMTl上游信号分子RASGRPl而

8、间接调控DNMTl的表达，miR-148aJ置过直接靶向DNMTl的编码区来调控