baff抑制自身免疫性疾病中il-15表达的作用机制研究

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1、BAFF抑制自身免疫性疾病中IL-15表达的作用机制研究ThemechanismbywhichBAFFsuppressesIL-15Expressioninautoimmunediseases作者姓名：马宁专业名称：内科学研究方向：风湿病的诊断与治疗指导教师：姜振宇教授学位类别：医学博士培养单位：白求恩第一医院论文答辩日期：2015年5月29日授予学位日期：2015年月日论文评阅人：答辩委员会组成：姓名职称工作单位姓名职称工作单位于永利教授吉林大学基础医学院主席彭丽萍教授吉林大学第一医院苏茵教授北京大学人民医院委员王丽颖教授吉林大学基础医学院王晓非教授中国医科大学盛京医院孙德军教授吉

2、林大学药学院俞瑾副教授复旦大学肖卫国教授中国医科大学附属第一医院宋毅军主任医师天津医科大学总医院李彩凤主任医师首都医科大学附属北京儿童医院前言自身免疫性疾病根据组织损伤机制分为两大类：一类是T细胞介导的自身免疫性疾病，如多发性硬化症（multiplesclerosis，MS）其动物模型是自身免疫性脑脊髓炎(experimentalautoimmuneencephalomyelitis，EAE)；另一类是自身抗体通过结合组织表面的抗原或与可溶性抗原形成免疫复合物而介导的自身免疫性疾病。自身抗体相关的疾病，如系统性红斑狼疮（SystemicLupusErythematosus，SLE）、

3、重症肌无力和干燥综合征等是由于自身抗原特异性B细胞耐受缺失而造成的。在自身抗体如免疫球蛋白G（immuneglobulinG，IgG）相关的众多疾病中，辅助性T细胞可促进自身反应性B细胞的反应。近年来，许多证据显示，在T细胞驱动的自身免疫紊乱疾病如多发性硬化症、1型糖尿病中，自身反应性B细胞也有着不可忽视的作用。因此，目前的众多研究已经显示自身免疫紊乱是由自身反应性T、B细胞协调和共同介导的。B细胞具有多样的效应功能，包括抗原的摄取、转运、抗原向T细胞的递呈，以及产生细胞因子和趋化因子，向炎症部位迁移等，此外，B细胞也可以产生致病性抗体。在自身免疫性疾病中，B细胞被认为是“罪魁祸首”

4、。B细胞活化因子（Bcellactivatingfactor，BAFF）是肿瘤坏死因子家族中的成员之一，是维持B细胞功能稳定的一个重要细胞因子，能够帮助调节固有和适应性免疫反应。现有的研究已经发现，在许多自身免疫性疾病中，BAFF和它的同系物增殖诱导配体（aproliferationinducingligand，APRIL）在血清水平中的表达是增加的，同时在炎症部位也已经发现了这两种细胞因子。因此，调节B细胞功能的主要途径就是对抗BAFF和APRIL的功能。2011年3月，一种治疗SLE的以B细胞为靶向的特定治疗药物—belimumab获得美国食品药品监督管理局（FoodandDru

5、gAdministration，FDA）的认证，它是一个完全人源的抗BAFF单克隆抗体。III期临床研究证实，belimumab治疗中等活动度的SLE患者的是有效的。此后，一系列以BAFF及其受体家族为靶点治疗自身免疫性疾病方法逐步开展。+Belimumab选择性地减少CD20幼稚B细胞的数目，活化B细胞和浆母细胞，并导致记忆细胞数目的短暂增加。Atacicept（TACI-IgG）与belimumab临床疗效相似，通过结合受体TACI，从而拮抗BAFF和APRIL的功能。TACI-IgG可以减少脾和骨髓中循环成熟B细胞和浆细胞的水平，但对记忆B细胞却没有任何影响。理论上，只要这种免

6、疫记忆持续存在，那么体液免疫反应就可能通过免疫记忆恢复。这是BAFF抑制剂治疗I自身免疫性疾病不能彻底根治的原因。研究表明：在抗原缺失的条件下，白细胞介素-15（interleukin-15，IL-15）能够提供维持记忆T细胞和B细胞存活的信号。因此，我们推测：BAFF是通过下调IL-15的表达来抑制记忆B细胞表达的。所以本课题旨在探讨来源于狼疮样小鼠和EAE小鼠模型的B细胞中，BAFF对IL-15表达的影响；BAFF阻断剂TACI-IgG对IL-15表达的影响；以及BAFF调节B细胞中IL-15表达的作用机制，提出并证明BAFF抑制剂和抗IL-15抗体联合治疗能够更好的减少记忆B细

7、胞数目，这为彻底根治自身免疫性疾病和降低疾病复发率提供了一个新的治疗方案，并为临床应用提供理论依据。II中文摘要BAFF抑制自身免疫性疾病中IL-15表达的作用机制研究背景：B细胞不仅能够产生致病性抗体，而且它们还具有多样的效应功能，包括抗原的摄取、转运，抗原递呈到T细胞，细胞因子和趋化因子的产生，以及迁移至炎症部位，所以B细胞已经成为自身免疫性疾病的“罪魁祸首”。BAFF是调节B细胞成熟、存活和功能的决定性因素。在动物模型中，BAFF过表达能够导致自身免