姜黄素对大鼠肝癌伴门静脉癌栓的作用

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1、肝癌(Livercancer)是世界范围内高发的一种癌症，是第二大导致男性死亡的癌症。仅2012年一年，世界范围内就新增肝癌患者782,500例，导致死亡的有745,500例，其中发生在中国的病例超过了一半[1]。原发性肝癌按病理类型分为三类：肝细胞型、胆管细胞型和混合型；其中，肝细胞肝癌（Hepatocellularcarcinoma,HCC）占了肝癌的70%~90%[2]。在亚洲与撒哈拉以南的非洲，HCC的发病率较高，很大程度上是因为慢性乙型肝炎病毒(HepatitisBVirus,HBV)感染，病毒感染人数超过这些地区总人数的5%[3]。在发展中国家和部分发达国家中，HBV和丙型肝炎

2、病毒(HepatitisCVirus,HCV)占据了病毒感染导致癌症总数的32%，其中绝大多的是肝癌[4]。另外，使用含有黄曲霉毒素的食物，如储存在温暖潮湿环境中的花生、玉米、谷物等，也是导致发展中国家HCC高发的一个重要原因[5]。在发达国家中，肥胖、2型糖尿病、过量饮酒导致的肝硬化，非酒精性脂肪肝病，以及吸烟等都是造成肝癌多发的原因[6][7]。肝癌具有侵犯血管的特性，对门静脉（脉管）系统有着极高的侵入率，门静脉的侵犯导致癌栓的形成；门静脉癌栓(portalveintumorthrombus,PVTT)可以引起肿瘤细胞的肝内散播和转移，常被作为HCC转移的重要标志，和肿瘤复发的重要根源

3、(加参考文献)。有研究报道原发性HCC合并PVTT的发生率为62.2%~90.0%[8]。在HCC患者中出现PVTT的概率将近40%；肝癌死亡患者的尸检中，同时伴有PVTT的概率则高达44%~62.8%[9]；门静脉癌栓似乎意味着癌症晚期的到来[10]，并与食道静脉出血、肝衰竭、及肝性脑病等病症有关[11]。按照病程的不同，PVTT分为镜下癌栓(microscopicportalveintumorthrombus,Mi-PVTT)和肉眼癌栓(macroscopicportalveintumorthrombus,Ma-PVTT)两个阶段，其中关于Mi-PVTT的研究较少，其生物学特性还未知，

4、能否作为HCC专一的标志尚不明确；临床上及文献中出现的PVTT通常指Ma-PVTT，表现为由癌细胞团块和血栓组成的栓子堵塞门静脉或肝静脉主干，是HCC肝内转移的主要标志[12]。PVTT与手术切除和/或经主动脉化疗(transarterialchemoembolization,TACE)后的肝内转移和再生有关，会直接导致肝功能恶化，导致病情快速发展，是HCC最重要的预后指标之一[13]，一旦肿瘤侵犯血管形成门静脉癌栓，预后效果极差，常被视为肝癌切除治疗的禁忌症[10]。在出现PVTT的肝癌患者中，总生存期(overallsurvival,OS)和无进展生存期(progression-fre

5、esurvival,PFS)都相当低[14]；有研究发现，未经治疗的HCC伴PVTT中期患者的总生存期只有三个月[15]。从整个肝癌患者人群来说，总的5年生存率不足5%[1]，主要原因就是肝癌侵犯门静脉导致肿瘤肝内传播及术后的高复发率[16]。门静脉癌栓主要源自于肿瘤对血管的浸润，且它的位置影响了患者的生存几率；PVTT生长在主静脉第一分支上的HCC患者，生存期不超过1年，放射治疗后肿瘤消退率＜60%[17]；PVTT生长在第二分之、第一分支和门静脉主干上的HCC患者5年内的存活率分别是26%、12%和7%[18]。PVTT的成因是多因素、多步骤的生物学现象。肿瘤浸润和转移的机制在PVTT

6、的发展中起着重要作用，这一理论的基础是“上皮间充质转化(epithelial-mesenchymaltransition,EMT)”,该过程通过转变上皮细胞获得侵入能力和转移能力，更加广泛的进一步调节入侵和转移[19]。另外，还有一种“肿瘤微环境”理论；如乙肝病毒感染会导致PVTT[20]。更深一步的理论支持来自于：在调节性细胞的监管下，TGF-β与细胞趋化因子为PVTT营造一个良好的微环境。此外，还有关于HCC伴PVTT形成之“营养学说”，即门静脉血液中富含肠道吸收的营养物质，胰腺分泌的胰岛素、胰高血糖素等促生长激素促进肿瘤生长，是HCCPVTT好发的原因之一（补充参考文献）。此外，肿瘤

7、增生分化、肿瘤血管生成、肿瘤细胞脱落、粘附结合内皮细胞、侵犯血管及基底膜、门静脉系统解剖学特点、门静脉系统营养因子、区域性门静脉高压、门静脉内微环境、逃避宿主免疫共计、肿瘤细胞中癌基因激活和抑癌基因失活，细胞外基质中蛋白酶系统异常、血流动力学改变、肿瘤血管生成因子等等因素协同作用在不同环节上促进PVTT的形成（补充参考文献）。PVTT发生率与肝癌的部位有关，其中，肝叶发生率最高，其次为左肝和右肝；另外，不同病理类型的肝癌