基因调控网络的动力学和鲁棒性分析

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1、NanjingUniversityDissertationforDoctorofPhilosophyDynamicsandrobustnessanalysisofgeneticregulatorynetworksZhangChengSupervisor：ProfessorWeiWangandProfessorFengLiuDepartmentofPhysicsNationalLaboratoryofSolidStateMiCrOStrUCtUreSNanjingUniversityMay,2010摘要由室太堂盟窒生生些逾塞主塞擅要董页囝丛毕业论文题目：基因调控网络的动力学和鲁棒性分析物理学专业

2、2007级博士生姓名：成章指导教师(姓名、职称)：王炜教授，刘锋教授基因调控网络的研究是现代分子生物学最活跃的领域之一。受细胞内外信号调控的基因表达在很多生命过程中起重要作用。基因调控网络组件间的非线性相互作用、信号通路内的正、负反馈、不同信号通路之间的偶联都能调控基因的表达。理论建模极大地促进了人们对基因调控网络的设计原理、动力学行为和功能的了解。本论文运用数值模拟和理论分析的方法，在基因网络框架内探究细胞记忆和昼夜节律生物钟的工作机制，着重研究网络的动力学行为和功能的鲁棒性。全文共6章。第一章作为引言，介绍了系统生物学的基本概念和研究方法，概述了对基因调控网络理论建模的方法，介绍了细胞记忆

3、和昼夜节律现象，最后概述了本论文的主要研究结果。第二章定量分析了细胞记忆对内秉噪音的鲁棒性。我们构建了一自激发的正反馈环路模型来描述单个基因的表达，并分别给出确定性的微分方程和随机性的主方程，刻画系统的动力学行为。在确定性条件下(没有内噪音)，系统处于双稳态，能保持对初态的记忆，充当细胞记忆模块。但内噪音可以诱导系统在两个稳态之间的随机跃迁，损害其记忆功能。我们用记忆鲁棒性指数和平均首通时间来定量研究记忆的鲁棒性。记忆鲁棒性显著依赖基因的最大转录速率k，；当尾f在一段较窄范围内取值时，体系具有较强的记忆鲁棒性。另外，增大细胞体积、提高转录因子在激活基因表达过程中的协作性、增加第二个正反馈回路，

4、都能显著提高记忆的鲁棒性(但加入第二个负反馈回路则会减弱鲁棒性)。我们的结果与实验观测相吻合，并从动力学角度解释了为什么表观记忆大量涉及正反馈回路结构。第三章研究蛋白的可逆磷酸化对产生鲁棒的昼夜生物钟的贡献。生物钟是摘要能自我维持运转，周期约24tJ、时的细胞振荡器，调控每天的生理过程和行为。链孢菌是一种丝状真菌，结构简单，但是其生物钟工作机制却与动物的类似，因此是研究生物钟的主要模式生物之一。我们建立了链孢菌生物钟的核心负反馈回路的简化模型。转录因子WhiteCollar．1(WC．1)和、dVhiteCollar-2(WC．2)形成复合物，WhiteCollarComplex(wcc)。W

5、CC激活frequency(frq)基因的表达，表达的FREQUENCY(FRQ)蛋白接着通过抑制WCC的活性来抑制自身的表达，闭合负反馈回路。我们在模型中特别引入TFRQ依赖的WCC的磷酸化和去磷酸化；实验发现，低磷酸化的WCC(记为WCC4)结合．肋启动子的能力比高磷酸化的WCC(WCCP)强，因此激活腑表达的能力强。我们分别用确定性的微分方程组和随机性的主方程刻画frqmRNA、FRQ蛋白和WCC蛋白的量随时间的变化率。我们的模型能够重复昼夜节律的一般特性，包括25oC时的振荡周期为22d'时，组分间的相位关系和对外界光明／黑暗周期变化的响应。我们发现，当磷酸激酶工作在饱和状态时，WCC

6、+的量对某一阈值附近FRQ量的变化非常敏感，表现出零级超敏特性。因此，WCC活性以类似开关的方式变化；只有当FRQ浓度低于阈值时，WCC才被激活。这使得在细转录激活中，较弱的WCC蛋白协作性就能保证振荡的产生(表现为小HiⅡ系数)。此外，WCC+浓度呈现脉冲式振荡。这种振荡对内噪音是鲁棒的，并能保证输出通路中钟控基因表达的多样化。我们的结果表明，核心负反馈回路和正调控元件的可逆磷酸化是产生鲁棒的昼夜节律的重要条件。最后，我们还设计了一个可行的实验来验证我们的结论。第四章进一步考虑WCC磷酸化带来的稳定作用机制。新的实验结果表明，磷酸化程度高的WCC的降解速度变慢，稳定性增强。因此，我们在上一章

7、的基础上，建立耦合的正、负反馈回路模型，研究这个结构的动力学特性。扩展的模型不仅能模拟链孢菌的昼夜节律特征，还能解释突变菌株--一qa2WC．1的生殖周期随外界刺激(奎尼酸)变化的实验结果，重复WCC蛋白的稳定性周期性变化的特征。更重要的是，我们发现这个结构能够产生WCC和FRQ浓度反相位的振荡，这保证了白天和黑夜两类不同生物钟基因功能的实现。在第五章，我们建立了链孢菌生物钟的双房室模型。模型详细