转化生长因子β1及其Ⅰ和Ⅱ型受体与肾脏疾病关系的研究

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1、中国医科大学博士学位论文转化生长因子β<,1>及其Ⅰ和Ⅱ型受体与肾脏疾病关系的研究姓名：张玉侠申请学位级别：博士专业：内科学指导教师：周希静2000.7.1中文摘要近年来有关肾小球硬化机制研究最多的是转化生长因二r13(transforminggrowthfactor13，TGF．13)所起的作用。转化生长I因子13(TGF．13)在ECM积聚中发挥着重要作用，许多实验己证实TGFp可促使EcM沉积，是肾小球疾病进展的重要介导因子。因此，对TGF．13家族的研究越来越受人们的重视。也成为目前国际肾脏病领域研究的一个热点。自从Delaro和

2、Todaro在研究病毒时首次发现了TGF．13，随后人们相继发现与其有类似功能的物质，并将其命名为转化生长因子超家族。I：1前已知道，TGF．13超家族广泛存在于哺乳动物之中，有30多种成员。TGF．B是一种多功能的细胞因子，以自分泌、旁分泌、和内分泌的方式，通过细胞表面的复杂韵受体信号传导途径调控细胞的增殖、分化和凋亡，在许多组织的发育形成中起到十分重要的作用。此外，它还参与成熟的哺乳动物机体的免疫调节、细胞粘附以及细胞外基质的合成和储存。大量证据表明，TGF—B可促进。肾脏疾病的发展，导致肾组织纤维化。血管内皮细胞是TGF．p作用的主

3、要部位，受体密度最高的是肾小球和肝脏。新合成的TGF．B是无活性的，要发挥其生物效应必须活化，在体内，TGF-p的激活与失活受多种蛋白酶系统调控，如纤溶酶原／纤溶酶。当毛细血管内皮细胞与外膜细胞共同培养时，无活性TGF．8的激活需纤溶酶的参与，加入纤溶酶抑制剂或耗竭纤维原都能阻止其激活。TGF．13与TGF．13受体相结合而发挥生物学效应。通过受体信号转导促进细胞合成胶原蛋白、纤连蛋白、层连蛋白以及蛋白多糖等，调节组织正常的损伤修复，其过量生成则与慢性纤维化有关。信号转导时，配体与T13R-II结合后，TflR-II自身发生二聚化，然后与

4、TBR．I结合形成四聚体，T13R-II使T13R．I胞内区的GS(glycineserine)区磷酸化，激活TBR—I，启动细胞的信号转导。TGF13l的肾内表达位点，国外已有许多报道，但各说纷纭，尚无定论。有关TGF．口RI、II在人类多种肾小球疾病中的表达及与凝血纤溶因子的相互关系的研究国内外均报道甚少。为此，本研究做了如卜三方面的探讨。[第一部分】转化生长因子13l及其I、lI型受体在人类肾小球疾病中的肾内表达位点：目的：探讨转化生长因子B1(transforminggrowthfactor13I，TGF—B1)及其I、Il型受体

5、(TGF．13TypeI、IIReceptor，TGF-13RI、II)的肾内表达位点及其与各肾小球疾病的关系。方法：采用免疫组化SABC法检测系膜增生性肾炎(MsPGN)22例，系膜毛细血管性肾炎(MPGN)6例，局灶节段性肾小球硬化(FGS)9例，膜性肾病(MN)4例中TGF-131、TGF·BRI、II的表达。结果：TGF．13l、TGF．BRI、II在各肾小球疾病中均有不同程度的阳性表达。各组中MPGN表达均呈强阳性，差异显著(P<0．05=；各组球．管染色强度存在显著差异(P<0．05)。结论：TGF-13l、TGF．DR1、I

6、I的过度表达参与肾小球疾病的进展；其在肾小球、小管及间质细胞均有表达位点，但在肾小管一间质表达呈强阳性，而肾小球呈弱表达。提示TGF．D1、TGF．13RI、II主要参与肾小管．问质损害。[第二部分】转化年--If因子B1及其I、11型受体在人类肾小球疾病中的协同表达及意义目的：探讨转化生长因子Bl(transforminggrowthfactorl3l，TGF-131)及其I、II型受体．(TGF—BTypeI、IIReceptor，TGF—BRI、11)在肾小球疾病中的协同表达关系及其意义。方法：采用免疫组化SABC法检测系膜增生性肾

7、炎(MsPGN)22例，系膜毛细血管性。埒炎(MPGN)6例，局灶节段性。肾小球硬化(FGS)9例，膜性肾病(MN)4例中TGF．13l、TGF．13RJ、II盼表达。全部数据行Spearman’s等级相关分析。结果：(1)TGF．131、TGF．13RI、11的表达在MPGN最强，其次为MsPGN、FGS、MN。随肾组织炎症程度及纤维化程度加重，其表达增强。同步观察发现TGF．B】肾内表达与其I、II型受体的表达在阳性染色强度上及分布上基本一致。三者之间存在显著正相关；(2)TGF．Bl、TGF．BRI、1I的过度表达与。肾小球疾病患者

8、的年龄呈负相关，与性别无关。结论：TGF-131与TGF。BI、lI在。肾组织内的共同表达，提示三者对肾小球疾病的进展可能有协同作用。表明：I、II型受体杂二聚体的形成对于TGF．Bl和细胞之