拓扑异构酶Ⅰ抑制剂-伊立替康化疗相关性腹泻的研究

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1、河北医科大学硕士学位论文拓扑异构酶Ⅰ抑制剂—伊立替康化疗相关性腹泻的研究姓名：王丽申请学位级别：硕士专业：内科学指导教师：刘斌;任朝英2003.3.1中文摘要拓扑异构酶I抑制剂⋯伊立替康化疗相关性腹泻的研究摘要目的：伊立替康属于拓扑异构酶I抑制剂，抗瘤谱广，临床疗效较好，其主要剂量依赖性毒性有两种，1．腹泻，尤其是迟发性腹泻，2．血液系统毒性。本文通过伊立替康引起小鼠肠道特征性病理损害的研究，探讨该药剂量依赖性毒性反应之～一迟发性腹泻的机制：通过给予不同抗腹泻处理后小鼠腹泻的程度、肠道病理改善进行对比研究探讨伊立替康化疗相

2、关性腹泻的正确处理；同时探讨抗腹泻药物与骨髓抑制的关系，有利于指导本药的最佳临床应用。方法：河北医科大学动物室提供的昆明种小白鼠，雄性，随机分为6组。A组：给予0．9％生理盐水10m1／kg，腹腔内注射，连续4天；B组：给予伊立替康1．2mg／d，腹腔内注射，连续4天；C组：给予伊立替康1．2mg／d，腹腔内注射，连续4天，同时给予易蒙停O．06mg／d，溶于水后胃内灌注，连续2天；D组：给予伊立替康1．2mg／d，腹腔内注射，连续4天，同时给予奥曲肽5ug／d，皮下注射，每日两次，连续5天；E组：给予伊立替康1．2mg／

3、dJ腹腔内注射，连续4天，同时给予碳酸氢钠30rag／d，溶于水后胃内灌注，连续5天；F组：给予伊立替康1．2mg／d，腹腔内注射，连续4天，同时给予青霉素12Ⅲg／d，链霉素6mg／d，溶于水后胃内灌注，连续5天。各组每中文摘要日观察体重变化、腹泻程度、用计数板计数血白细胞和红细胞变化，第6天断头法处死小鼠，测定各组小鼠空肠、回肠、盲肠和结肠内容物的pH值：取盲肠内容物用紫外可见分光光度计测定13一葡萄糖醛酸酶活性：分别取空肠、回肠、盲肠、结肠，组织切片用苏木精一伊红染色，光镜下观察病理改变。结果：1．小鼠腹腔内注射伊立

4、替康可以引起迟发性腹泻、小鼠体重减轻、骨髓抑制一白细胞计数和红细胞计数减少。化疗后第5天，上述指标与化疗前相比，均有统计学差异性，P

5、泡形成和盲肠结肠杯状细胞增生为特征性改变。2．伊立替康化疗联用抗腹泻处理后，血白细胞计数和红细胞计数仍有下降，化疗后和化疗前相比有统计学差异，P

6、杯状细胞增生。5．伊立替康化疗联合应用抗腹泻处理，均可以减轻小鼠腹泻的程度，缩短腹泻的时间。C组、D组、E组和F组小鼠和单用伊立替康的B组小鼠相比，腹泻程度有统计学差异性，P

7、下降不明显，第6天体重下降O．75克，为第一天平均体重的2．7％。C组小鼠体重下降3．34克，为第一天平均体重的14．1％。E组小鼠体重下降3．75克，为第一天平均体重的的13．5％。F组小鼠体重下降3．75克，为第一天平均体重的的15．3％。试验第6天，A组小鼠与B小鼠平均体重相差10．7克，占第一天体重的50．1％。7．伊立替康化疗联合应用碱性药物口服，可以使肠腔内pH值增高，空肠上段、回肠、盲肠和结肠内pH值分别为7．0、7．5、7．5和7．5。和其他组小鼠肠腔内pH值相比，平均增高O．5，具有统计学差异性，P

8、05。结论：I．这些结果表明：伊立替康可以引起小鼠肠道粘膜特征性改变。应用伊立替康化疗同时加用抗腹泻药物，可以降低小鼠盲肠内容物的13一葡萄糖醛酸酶活性，减轻小鼠肠道病理损害，使腹泻程度减轻，腹泻时中文摘要间缩短，体重下降程度减低，从而提高小鼠对伊立替康毒副反应的耐受性，提高生活质量，使化疗能够顺利完成