基于配体的药效团建模与虚拟筛选

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1、墨灵格，懂你的分子LigandScout应用案例第三期基于配体的药效团建模与虚拟筛选发现全新17β-羟基类固醇脱氢酶2抑制剂一、文献来源AnnaVuorinenetal.Ligand-BasedPharmacophoreModelingandVirtualScreeningfortheDiscoveryofNovel17β-HydroxysteroidDehydrogenase2Inhibitors.J.Med.Chem.2014,57,5995−6007二、摘要17β-羟基类固醇脱氢酶2（17β-HSD2）催化雌二醇到雌素酮的失活转化，对它的抑

2、制可作为治疗骨质疏松症，改善雌激素缺乏症的治疗选择。作者使用LigandScout构建了17β-HSD2抑制剂的药效团模型，进行虚拟筛选，生物实验证明29个苗头化合物中有7个具有低微摩尔级IC50活性。为了进一步研究其构效关系（SAR），从SPECS数据库中又挑选了30多个衍生物用于测试。最终发现3个活性最好的化合物，最低活性达240nM。还发现了1个对17β-HSD1具有选择性的抑制剂，3个对其他相关HSD具有选择性，6个对其他HSD没有影响。三、计算步骤药效团建模与虚拟筛选1.构建模型用LigandScout基于配体的方法，以4个已报道的1

3、7β-HSD2抑制剂两两组合构建3个公共特征药效团模型。并通过测试集检验，调整药效团特征，添加排除体积（ExclusionVolume）（图1）；2.虚拟筛选用上述药效团模型对SPEC化合物库进行虚拟筛选，分别命中573、825和318个苗头化合物。经过去重复处理和改进的Lipinski规则过滤后，总共得到1381个类药化合物。3.结构聚类分析为了得到多样性良好的少量苗头化合物，分别对3组化合物进行结构聚类分析，各自从10类中挑选3个匹配打分最好的化合物，得到73个苗头化合物。4.进一步过滤挑选使用OSIRISpropertyexplorer预测

4、化合物的类药性、诱变性、刺激性以及致癌性，经过过滤，得到29个化合物。1http://www.molcalx.com.cn广州市墨灵格信息科技有限公司墨灵格，懂你的分子图1.以4个不同结构的17β-HSD2抑制剂产生3个基于配体的药效团模型。5.生物学验证发现有7个化合物具有70%的17β-HSD2酶抑制浓度（图2），大多数活性化合物具有苯基苯磺酰胺或苯基苯磺胺结构。进一步实验验证表明，其中4个化合物对其他HSD蛋白具有选择性。图2.虚拟筛选得到的7个17β-HSD2抑制剂。2http://www.molcalx.com.cn广州市墨灵格信息科技

5、有限公司墨灵格，懂你的分子构效关系（SAR）研究1.配体扩张根据2D结构相似性，从SPECS库中挑选了16个化合物；使用（原先发现上述两类骨架化合物的）模型1对SPECS库进行虚拟筛选，挑选了14个相似化合物。2.生物学验证根据简单的2D相似度搜索得到的化合物中只有1个具有17β-HSD2抑制活性（3.3±1.2μM），而使用模型1搜索得到的化合物中，5个化合物的活性在1至15μM之间，3个具有弱的活性。3.SAR研究根据苯基苯磺酰胺或苯基苯磺胺结构两类化合物的活性数据进行SAR研究（图3），发现HBD特征对于17β-HSD2抑制活性是必需的；

6、另外根据活性化合物和非活性化合物的特征，对原来的药效团模型进行改良，获得更为严格精准的药效团模型。图3.部分苯基苯磺酰胺和苯基苯磺胺类化合物的结构及其IC50值。四、结论采用LigandScout基于配体的药效团建模技术，通过多目标虚拟筛选和多条件过滤，从SPECS数据库筛选得一批苗头化合物，经过生物实验验证，发现了7个苯基苯磺酰胺和苯基苯磺胺类的全新17β-HSD2抑制剂。构效关系研究表明HBD是一个重要的药效团特征，据此得到特异性与敏感性良好的药效团模型。3http://www.molcalx.com.cn广州市墨灵格信息科技有限公司墨灵格，

7、懂你的分子五、亮点1.采用多种药效团组合虚拟筛选策略：以4个不同结构的抑制剂为基础，构建3个药效团模型，进行组合筛选。避免因结构差异过大而产生公共特征过少或合并特征过多的药效团模型，导致筛选结果失去意义；2.通过测试集检验结果对自动化产生的模型进行调整，包括：去除部分特征、调整排除体积大小以及设置可选特征；3.采用多条件过滤，对药效团筛选结果进行浓缩，包括：改良的Lipinski规则、聚类分析、化合物性质预测（类药性、诱变性、刺激性以及致癌性）。4.构效关系研究：对第一轮筛选结果进行配体扩张，结合简单的2D结构相似度与药效团模型，搜索全新骨架的衍

8、生物，进行构效关系研究；5.根据构效关系研究的结论，进一步调整药效团模型，提高特异性与敏感性。6.进行多靶标活性测试，获得选择性良好的化