碳青霉烯类β内酰胺抗生素的化学合成及构效关系研究进展

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1、碳青霉烯类β-内酰胺抗生素的化学合成及构效关系研究进展作者：赵广荣常雨轩罗振福【摘要】碳青霉烯是一类新型β-内酰胺抗生素，它具有广谱、耐酶等特点，已用于临床抗重症感染的治疗。骨架和侧链的化学合成是碳青霉烯类药物研究和开发的重点和热点方向。近年来，采用有机金属催化合成骨架、四氢吡咯烷与疏水基团相连接合成侧链，取得了一定的进展。未来合成研究所面临的最大挑战是提高碳青霉烯类β-内酰胺抗生素的生物活性，其策略是寻找有效的骨架合成途径，同时增加药物的脂溶性和稳定性。【关键词】碳青霉烯；β-内酰胺类抗生素；骨架合成；侧链合成；抗菌活性ABSTR

2、ACTCarbapenemisanewβ-lactamantibioticwithbroadantimicrobialspectrumandresistancetoβ-lactamasehydrolysis.Fivecarbapenemshavebeenusedtotreatseriousinfectionsinclinicaltrials.Skeletonandchainsyntheseshavebecomehighlightsofstudyanddevelopmentofnewcarbapenems.Inrecentyears,

3、variousskeletalderivativeshavebeensynthesizedwithorganicmetalsascatalysts,anddifferent12side-chainderivativeshavebeenobtainedwiththereactionofpyrrolidineandhydrophobicfunctionalgroups.Inordertoimproveantimicrobialactivitiesofcarbapenems,thestrategiesaretoexplorenewsynt

4、heticroutesoftheskeletonsandside-chainsandincreasethehydrophobicityandstabilityofcarbapenems.KEYWORDSCarbapenems;β-lactamantibiotics;Skeletonsynthesis;Side-chainsynthesis;Antimicrobialactivityβ-内酰胺类是一类非常重要的抗生素，其作用机制主要是通过破坏微生物细胞壁的生物合成，抑制病原微生物。然而由于一些病原微生物能分泌β-内酰胺酶，水解青霉素、

5、头孢菌素等传统β-内酰胺类抗生素的骨架结构，致使这些抗生素失去抗菌活性。因此，如何解决病原微生物的耐药性成为抗生素研发的首要问题。碳青霉烯类是兼具青霉素和头孢菌素骨架结构的β-内酰胺抗生素，具有抗β-内酰胺酶的水解作用，对革兰阳性和革兰阴性菌、需氧菌和厌氧菌具有超广谱抗菌活性，在临床上广泛应用于治疗未知病原体引起的重症感染。碳青霉烯类是β12-内酰胺抗生素研究领域的重要方向之一，目前已经上市的此类药物有亚胺培南(imipenem)［1］、帕尼培南(panipenem)［2］、美罗培南(meropenem)［3］、比阿培南(biape

6、nem)［4］和ertapenem［5］五种。此外，碳青霉烯类的衍生物如S-4661［6］、BO-2727［7］、CP6509［8］和E-1010［9］等药物也正在处于不同的研发阶段。该类抗生素主要通过化学全合成方法制备，其主要工艺过程包括骨架合成和侧链合成。碳青霉烯骨架合成研究的目的在于寻找高产有效的药物中间体合成途径，而侧链合成研究旨在增加药物的脂溶性和稳定性，整体提高药物的抗菌活性。本文就碳青霉烯抗生素的骨架和侧链合成的研究进展进行综述。1碳青霉烯骨架的合成1.1碳青霉烯的骨架结构碳青霉烯的骨架结构(图1)介于青霉素与头孢菌素

7、之间，其结构区别在于青霉素的青霉烷环l位硫原子被碳原子代替，并在五元环的2，3位原子间有一双键。复合青霉素的五元环和头孢菌素的共轭双键具有活化β-内酰胺环的效应，这种特殊结构表现出对革兰阳性菌和革兰阴性菌、需氧菌和厌氧菌有强的抗菌活性，进入细菌外层胞质的速率比传统β-内酰胺环大，并图1碳青霉烯的骨架结构及其上市药物的结构且能结合各种青霉素结合蛋白，产生持续的后效应。1.2有机催化合成12Mori等致力于研究开发合成碳青霉烯骨架的新方法，并获得了一定的成果。他们首先利用有机金属试剂钌催化合成碳青霉烯骨架［10］，其合成的核心思想是首先

8、形成含有机金属催化剂的六元环中间体2b，化学中间体形成C-Ru-C键，再通过消除反应消去有机金属催化剂钌，获得五元环的碳青霉烯骨架结构2c(图2)。当化合物2a在RuH2CO(PPh3)3的甲苯溶液中进行加热反应，获得产物2b具有碳青