碳青霉烯类抗生素结构修饰的研究进展

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1、··中国医药工业杂志664ChineseJournalofPharmaceuticals2007,38(9)综述与专论碳青霉烯类抗生素结构修饰的研究进展蒋旭东，袁哲东*，俞雄，朱宝泉(上海医药工业研究院，上海200437)摘要：碳青霉烯类抗生素广泛应用于治疗多种耐药菌引起的重症感染，按其化学结构可分为硫取代、碳取代、三稠环和多稠环类。本文综述了近年来该类药物结构修饰和构效关系的研究进展，为进一步进行新药研究提供线索。关键词：碳青霉烯；抗生素；结构修饰；综述中图分类号：R978.1文献标识码：A文章编号：1001-8255(2007)09-0664-09Prog

2、ressoftheStructuralModificationonCarbapenemsJIANGXu-dong,YUANZhe-dong*,YUXiong,ZHUBao-quan(ShanghaiInstituteofPharmaceuticalIndustry,Shanghai200437)ABSTRACT:Thecarbapenemantibioticsincludingthio-substituted,carbon-substituted,tricyclicandmulticycliccarbapenemshavebeenusedinclinicalt

3、reatmentofseverebacterialinfectionscausedbymultidrug-resistantstrains.Inthispaper,theirstructuralmodificationandstructure-activityrelationshiparereviewedinordertogivesomecluesforthefurtherresearch.KeyWords:carbapenem;antibiotic;structuralmodification;review碳青霉烯是20世纪70年代发展起来的一类新型青霉烯类

4、抗生素，1995年在意大利上市[2]。目前非典型β-内酰胺类抗生素，与青霉素和头孢菌素相已上市的还有比阿培南(biapenem，5)、厄他培南比，具有更强的抗菌活性和更广的抗菌谱，并具有(ertapenem，6)和多尼培南(doripenem，7)，尚有后续的抗菌效应[1]。多个化合物处于临床前或临床前研究阶段[3]。1976年Merck公司首次从卡特利链霉菌(Strept-碳青霉烯类抗生素的结构修饰主要集中于C-2omycescattleya)发酵液中分离出碳青霉烯类抗生位。根据侧链取代基的不同主要有硫取代、碳取素硫霉素(thienamycin，1)，但化学

5、稳定性差，无代、三稠环和多稠环碳青霉烯。法应用于临床。针对硫霉素的2位侧链进行修饰12-硫取代碳青霉烯得到亚胺培南(imipenem，2)，其化学稳定性有所1.1吡咯烷硫醚衍生物提高，但在体内易被肾脱氢肽酶(DHP-1)水解失2-位吡咯烷硫醚衍生物是近年研究的重点，在活，须与DHP-1抑制剂西司他丁(cilastatia)联用，侧链吡咯烷C-5'位中引入一个或多个氨基或胍基，是首个上市的本类抗生素。第二个上市的帕尼培抗菌谱广，对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)及耐药南(panipenem，3)对DHP-1亦不稳定，需与倍他米的铜绿假单胞菌活性加强。在C-5'位引入

6、二甲胺基隆(betamipron)合用。后经研究发现，在1位引入–甲酰基，如化合物4，对G菌，包括铜绿假单胞菌β-甲基可以提高对DHP-1的稳定性。于是美罗培南的活性优于2与西司他丁联合用药。进一步对二甲(meropenem，4)成为首个可单独给药的1β-甲基碳胺基甲酰基上的N进行修饰发现，如DX-8739(8)抗铜绿假单胞菌的活性是2的4～6倍[4]。化合物收稿日期：2007-07-03作者简介：蒋旭东(1974)，男，硕士研究生，专业方向：药物化学。9、10a、10b和11均表现出类似或优于4的抗G+菌通讯联系人：袁哲东(1969)，男，副研究员，从事抗感

7、染药物研究。活性，特别是抗MRSA活性[5,6]，其中化合物11对Tel：021-55514600×235E-mail：gongyierzu@126.comDHP-1稳定性优于4[7]。万方数据中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2007,38(9)··665BO-2727(12)的抗MRSA活性是2、4和5的4～8问题，已中止Ⅱ期临床试验。化合物13a、13b也有类似倍，对铜绿假单胞菌活性是2的2～4倍，但对甲氧西林或优于4的抗G+菌活性，除铜绿假单胞菌外，抗G–菌活敏感金葡菌(MSSA)的活性比2低[8]。由于存在

8、安全性性类似或优于2，对DHP-I稳定