奥替普拉对大鼠放射性舌炎的预防作用及其机制

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1、中山大学博士学位论文奥替普拉对大鼠放射性舌炎的预防作用及其机制姓名：李春阳申请学位级别：博士专业：口腔临床医学指导教师：程斌20090428中山大学博士学位论文奥替普拉对大鼠放射性舌炎的预防作用及其机制奥替普拉对大鼠放射性舌炎的预防作用及其机制专业：口腔临床医学博士生：李春阳导师：程斌主任医师中文摘要研究背景放射性口腔黏膜炎(radiation．inducedoralmucositis，I的M)是指各种放射引起的急慢性口腔黏膜损伤。几乎在每例头颈部放疗过程中，位于投照范围内的口腔黏膜均出现不同程度的充血、红斑、溃疡、假膜和疼痛，破溃的黏膜成为继发系统性感染的通道，

2、造成营养吸收不良、体重下降、心理障碍等全身症状，显著影响患者的生活质量，严重时甚至危及患者生命。上述状况迫使患者改变预定的治疗计划、放弃抗肿瘤治疗、延长住院时间、增加医疗资源耗费、加重社会医疗经济负担等。因此，ROM是头颈部恶性肿瘤放射治疗的主要剂量限制因素，并成为临床亟待解决的重大课题。经过半个世纪的研究，在ROM的临床特征、各种评估量表等方面已取得阶段性的进展。通过临床观察和动物实验，也已较清楚ROM的基本发病过程。但是，循证医学研究显示，除了缓解疼痛、防止脱水、加强营养、感染控制等对症处理，目前缺乏临床可应用的针对ROM的防治措施。究其原因，是因为其发病机制

3、复杂，发病机理迄今仍未阐明，有待于深入研究，方可建立基于发病机制(mechanisms．based)的防治策略。放射生物学研究表明，放射照射的生物学效应是高能辐射线直接的电离作用和通过电离生物组织在短时间大量产生的活性氧自由族(reactiveoxygenspecies，中山大学博士学位论文奥替普拉对大鼠放射性舌炎的预防作用及其机制、ROS)，尤其是大量具有强氧化能力的超氧自由基，造成了局部组织的氧应激等各种生物应激状态，引起组织细胞和器官的一系列反应和损害。通过单次单剂量放射照射或模拟临床分割照射的方法得到的RTOM动物模型(小鼠、大鼠、金黄地鼠等)，已观察到放

4、射对口腔黏膜上皮基底层克隆形成细胞、黏膜下固有层血管内皮细胞、成纤维细胞等产生的损伤作用。但这些局部的损伤，如何引起局部组织、细胞因子病理生理性改变，进而引起全身反应等机制，尚有待进一步研究。已有文献报道，在心血管疾病、炎症等情况下，全身多处组织和器官的血管内皮发生损伤，严重时脱落，致使外周血中循环内皮细胞(circulatingendothelialcells，CECs)增多，是血管内皮损伤特异而敏感的指标。在ROM发生、演进过程中是否也存在CECs的改变，尚未见文献报道。到目前为止，已在上述动物模型开展多种ROM防治措施研究，临床采用遮挡防护、降低照射剂量和采

5、用分割照射等方法降低放射对正常组织的损害；也有报道，应用氨磷汀预防性给药、硝酸银预处理口腔黏膜、采用生长因子预先刺激以补偿放射治疗对口腔黏膜上皮细胞耗竭等用于防治ROM。近来，关于细胞保护制剂、氧自由基清除剂、抗氧化作用制剂用于预防ROM的研究报道越来越多，有些已开始进入临床应用阶段。奥替普拉(Oltipraz，OLT)，a05．(2．吡嗪基)-4．甲一1，2．二羟基．3．硫酮，是从十字花科蔬菜等绿色植物中提取的巯基化合物，最早用于血吸虫病的治疗。现有研究表明，OLT是一种抗氧化剂，具有抗氧化、清自由基作用，结构与还原性谷胱甘肽相似，具有外源性化学物质的解毒、抗氧

6、化剂的保护作用，与肿瘤的化学预防相关。本研究拟建立放射性舌炎SD大鼠动物模型，观察CECs、局部病损中的细胞因子在其发生、演进过程中是否存在改变，探讨奥替普拉对放射性舌炎的预防作用及其可能机制。一II—中山大学博士学位论文奥替普拉对大鼠放射性舌炎的预防作用及其机制第一章放射性舌炎SD大鼠动物模型的建立及其炎症反应特点1．研究目的：分析和借鉴现有的RTOM动物模型，建立放射性舌炎(radiotherapy—inducedglossitis，RTG)动物模型，通过动态检测RTG大鼠外周血中循环内皮细胞(CECs)形态和数量及舌炎病损局部血管内皮细胞的病理损伤情况，探讨

7、CECs和RTG形成及病情严重程度的关系。观察舌炎病损局部相关细胞因子的动态变化，以期探索炎症相关因子在RTG形成过程中的作用规律及其意义，为防治RTG提供研究平台。2．研究方法：自行设计和制作锥形铅质罩装置及附件，在SD大鼠舌背舌尖部位形成1xlcm2的照射区域，遮挡实验鼠其余部位，实施单次、单剂量(30Gy)X射线，．，矗照射条件为电压210kV，电流12mA，源皮距为40cm，照射野为10cm×15cm‘，4mm铅滤过系统，吸收剂量率为100．75cGy／min，每次照射6只的方法，制作RTG大鼠模型。观测RTG大鼠的体重、口腔黏膜炎指数(OMI)、组织病理

8、学变化。应