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1、硕士学位论文论文题目尿酸对帕金森大鼠保护作用及其机制的研究研究生姓名巩利指导教师姓名罗蔚锋专业名称神经病学研究方向神经变性疾病论文提交日期2013年4月尿酸对帕金森大鼠保护作用及其机制的研究序言帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）是一种以黑质（Substantianigra,SN）多巴胺能神经元的丢失和纹状体多巴胺递质（Neurotransmitterdopamine,DA）的耗竭为特征的神经退行性疾病。发病率仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD），在我国[1]65岁人群中患病率达1.7％。几十年来，虽然它已被广泛
2、研究，但关于多巴胺能神经元变性的确切致病因素仍尚不明确。越来越多的证据表明，氧化应激和线粒体功能障碍是PD的主要发病机制[2-3]。事实上，这两种致病因素是相互影响的，氧化应激的增加可造成线粒体损伤，从而致使大量活性氧累积，线粒体膜通透性的增加，能量耗竭，最终导致细胞死亡。因此，减少或清除活性氧可延缓PD多巴胺能神经元变性。6-羟基多巴胺（6-OHDA）是多巴胺类似物，其结构与多巴胺相类似，不能透过血脑屏障，常被误作为DA神经递质摄入DA能神经元，使氧化应激反应增强，抑制线粒体氧化呼吸链复合物I和IV等，选择性地破坏DA能神经元，造成DA能神经元死亡，被广泛
3、应用于制作PD动物和细胞模型。尿酸（Uricacid，UA）是体内腺苷、鸟苷和饮食中细胞内核糖核酸嘌呤代谢的终末产物，两者分别占到体内尿酸总量的80％和20％。腺苷在腺苷脱氨酶、嘌呤核苷磷酸化酶、黄嘌呤氧化酶的作用下生成黄嘌呤和尿酸。尿酸盐（Urate）是尿酸的阴离子形式，在人体中它是一个重要的抗氧化剂。1994年，ChurchWH和WardVL报[4]道了与年龄匹配的对照组相比，PD患者SN中尿酸降低了54％。我们和AnnanmakiT[5-6]等研究团队证明，PD患者血尿酸水平也是显著降低的。WinquistA等进行了横向社区流行病学研究调查研究发现，无
4、论是男性还是女性，尿酸水平处于平均值或高于[7]平均值的人群帕金森病的患病率显著低于尿酸水平处于平均值以下的人群。Sun等对411例中国PD患者和396例健康对照者进行研究，对其血尿酸、肌酐进行检测评价，发现PD患者血尿酸水平较健康对照组显著降低，并且随着疾病的进展，尿酸水平也[8]逐渐降低。前瞻性队列研究表明，较高的血浆尿酸水平可降低帕金森病的发病风险[9-10]。SchwarzschildMA等报道相对高的血、脑脊液尿酸水平的PD患者病情进展较慢[11]，提示尿酸对多巴受能神经元具有保护作用。Chen等发现尿酸氧化酶（urateoxidase，UOx）基
5、因敲出小鼠可以减轻6-OHDA所致的黑质多巴胺能神经元[12]细胞数和纹状体多巴胺量的减少，以及改善PD小鼠的旋转行为。我们之前的实验结果也提示尿酸通过抗氧化作用对6-OHDA所致的PC12细胞损伤起到神经保护作用1序言尿酸对帕金森大鼠保护作用及其机制的研究[13]。本研究将进一步应用6-OHDA-PD大鼠模型，评价尿酸对多巴能神经元的保护作用，探讨其相关机制。参考文献[1]ZhangZX,RomanGC,HongZ,eta1.Parkinson’SdiseaseinChinaprevalenceinBeijing,Xian,andShanghai.Lanc
6、et,2005,365(9459):595-597.[2]MizunoY,YoshinoH,IkebeS,eta1.MitochondrialdysfunctioninParkinson'sdisease.AnnNeurol,1998,44(3Suppl1):S99-109.[3]JennerPandOlanowCW.UnderstandingcelldeathinParkinson'sdisease.AnnNeurol,1998,44(3Suppl1):S72-84.[4]ChurchWHandWardVL.Uricacidisreducedinthesu
7、bstantianigrainParkinson'sdisease:effectondopamineoxidation.BrainResBull,1994,33(4):419-425.[5]王丽君,罗蔚锋,王恒会等.帕金森病患者血尿酸水平.中华神经科杂志,2008,41(3):157-158.[6]AnnanmakiT,MuuronenAandMurrosK.LowplasmauricacidlevelinParkinson'sdisease.MovDisord,2007,22(8):1133-1137.[7]WinquistA,SteenlandK,Sha
8、nkarA.Higherserumuricacida
