褪黑素对放疗后大鼠卵巢功能的保护作用及其机制的研究

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1、南方医科大学2011级硕士学位论文褪黑素对放疗后大鼠卵巢功能的保护作用及其机制的研究Theprotectiveeffectsofmelatoninonradiotherapy—inducedovariandamageinratsanditsmechanism课题来源：导师指导王委学位申请人导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院答辩委员会张良粱元姣妇产科学专业型硕士第一临床医学院席孙海翔答辩委员会员姚兵吴元赭恽时锋朱锡旭年月日广州褪黑素对放疗后大鼠卵巢功能的保护作用及其机制的研究硕士研究生：张良指导教师：梁元姣教授摘要研究背景卵巢功能减退是指卵巢内分泌功能和生育能力下降，并与女性生理年龄不

2、符，常见的原因有遗传、肿瘤、自身免疫、医源性等因素。放射治疗是治疗恶性肿瘤最常用的方法之一，对于女性患者最大的弊端是导致卵巢功能减退甚至衰竭。放射治疗是由一种或多种电离辐射的治疗方式组成的医学治疗。通俗的讲，放射治疗就是利用放射源或各种医疗设备产生的高能射线对肿瘤进行治疗的技术，简称“放疗”(radiotherapy，RAD)。放疗设备产生的射线对任何生物都会产生物理学效应、化学效应、生物反应等一系列辐射生物效应。射线的这种特性叫电离辐射。射线正是利用该特性治疗肿瘤。医用电子直线加速器：是利用微波电场，沿直线加速电子到较高的能量应用于医学临床的装置。其中放疗设备产生的电离射线可以与组织中的

3、水分子发生作用形成高活性的自由基团，这些自由基团可诱导细胞发生凋亡，凋亡的途径主要有外在途径(extrinsicpathway)，由细胞表面的死亡受体如肿瘤坏死因子受体家族(tumornecrosisfactorreceptor，TNF—R)引发：另一种称为内在途径(intrinsicpathway)或线粒体途径(mitochondrialpathway)，由许多应激条件、化学治疗试剂和药物所引发。线粒体为一双层膜围成的囊状结构，外膜与内膜间的空腔称为外室，由内膜包围的腔称为内室或线粒体基质，线粒体外膜通透性较大，而内膜通透性比较小。然而质子泵存在于内膜，它将基质内质子泵输入外室，从而形成

4、横跨线粒体内膜的线粒体跨膜电位(mitochondrialtransmembranepotential，MTP)。线粒体跨膜电位的改变与许多的机制有关。通过实验证明凋亡发生时，线粒体膜电位降低，线粒体膜通道孔(mitochondrialpermeabilitytransitionpore，MPTP)开放，进而线粒体内的细胞色素C(cytochromeC，cytc)释放进入胞质，引起半胱氨酸蛋白水解酶(caspase)级联反应。此外，Caspase是一组存在于细胞质中具有类似结构的蛋白酶，能够特异的切割靶蛋白。Caspase主要负责的是选择性地切割某些蛋白质，切割的结果是使靶蛋白活化或失活，

5、并非完全降解。目前很多研究证明了Caspasel和3与线粒体跨膜电位之间存在关联，研究表明：所有动物细胞都具有类似的凋亡机制，蛋白酶Caspase在其中发挥很重要的作用，这种凋亡方式被称为Caspase依赖性的细胞凋亡。褪黑素(N-acetyl一5一methoxytryptamine，Mr)作为一种由哺乳动物和人类的松果体产生的胺类激素为人们所熟知。大量研究表明，褪黑素可以调节光周期动物的生殖活动。早期的研究报道了下丘脑和垂体前叶可以调节褪黑素的合成。这在一定程度上也证明了褪黑素的受体存在于大脑的视交叉上核和垂体结节部。同时研究还发现在卵巢中有褪黑素受体的存在，这表明了褪黑素对生殖系统的重

6、要影响。近年来学者们对褪黑素清除自由基的作用进行了广泛的研究。发现其对抗由放疗／化疗及自身免疫性疾病引起的卵巢功能损伤有着显著作用。但对其保护卵巢功能的具体的机制尚不明确。本实验以瑞典ElektaPrecise医用直线加速器全身照射大鼠制作放疗致大鼠卵巢功能减退的模型，观察放疗后各组大鼠卵巢组织形态学改变，各级卵泡数量及激素水平的变化情况，分析不同剂量褪黑素对卵巢功能的保护作用，进而通过观察放疗组氧化应激指标(羟基)与线粒体凋亡途径指标(线粒体膜电位、细胞色素C、caspase3活性)，来研究放疗是否通过氧化应激诱导了卵巢组织的损伤，且损伤是否经由线粒体通路发生。同时观察褪黑素组中相应指标

7、的变化，来阐明褪黑素保护卵巢功能的机制，为放疗所致卵巢功能损伤的治疗提供参考，最终将研究成果进行转换，用于提高临床诊疗水平。目的通过分析放疗后大鼠卵巢组织中氧化应激指标(羟基)、线粒体膜电位、细胞色素C和caspase3活性的变化，探讨放疗所致卵巢功能损伤是否通过氧化应激所诱导，且该损伤是否经由线粒体通路发生；同时给予不同剂量的外源性褪黑素治疗卵巢功能损伤，观察不同剂量组的卵巢功能损伤程度，来阐明褪黑素对卵巢功能的保护作