肺耐药蛋白、P糖蛋白在上皮性卵巢癌中的表达及其临床意义的研究

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1、浙江大学硕士学位论文肺耐药蛋白、P-糖蛋白在上皮性卵巢癌中的表达及其临床意义的研究姓名：夏奇申请学位级别：硕士专业：妇产科学指导教师：谢幸;叶大风2003.4.12003年浙江大学顷士学位论文肺耐药蛋白、P一糖蛋白在上皮性卵巢癌中的表达及其临床意义的研究浙江大学医学院妇产科学(妇科肿瘤)98级同等学力申请学位研究生夏奇导师谢幸教授叶大风副教授摘要，f卵巢癌治疗的主要障碍之一是肿瘤细胞的耐药性。尽管肿瘤细胞减灭术后辅以铂类为基础的联合化疗已改善了患者的化疗反应率和生存，但由于卵巢癌对临床治疗药物有内在的或获得性耐药，患者的病理完全缓解率和5年生

2、存率分别只有20-40％和100／r-20％。因此，耐药的产生直接影响化疗效果及生存率。多药耐药(MultidrugResistance，MDR)现象是肿瘤耐药研究过程中最令人鼓舞的发现，其主要表现为对结构各异、作用不同的化疗药物的交叉耐药。肿瘤细胞一旦对一种MDR相关药物耐药，即对其它MDR药物亦产生交叉耐药。p-糖蛋白(P．glycoprotein，P-gp)是人们最早发现的可导致肿瘤MDR现象的细胞膜蛋白。用MDRIcDNA直接转染药物敏感细胞后，表现出P-印高水平表达并产生MDR效应，证实了P—gp表达与MDR关系。P．gP由定位于染

3、色体7q21．1上的MDRl基因编码，是分子量为170KD的跨膜糖蛋白。P-gP有1280个氨基酸残基，分为两个等长的同源部分，各半包括一个具有6个跨膜片段的疏水端和一个亲水端，亲水端与细菌主动转运系统的膜成分同源且含有核苷酸结合部位；为一种ATP能量依赖性转运排出泵，可将细胞内底物包括多种抗肿瘤药物排出细胞，减少细胞内药物浓度，从而导致耐药。P—gp在正常组织中可存在表达，其功能被认为通过把毒物或底物(包括抗癌药物)泵出细胞外而起解毒作用；在一些器官如肾上腺和妊娠子宫，它可以运输类固醇激素。恶性肿瘤组织中p-gP2003年浙江大学硕士学位论

4、文表达增高，可能预示患者的不良预后。肺耐药蛋白(Lungresistanceprotein，LRP)是近来发现的另一MDR相关蛋白，因该蛋白最初在非小细胞肺癌上发现，故称为肺耐药相关蛋白。用非P—gp机制的MDR与亲代细胞融合，基因转染后融合细胞即获得了MDR表型，表现为药物积累缺陷；细胞耐药的逆转常导致LRP表达减少，进一步表明了LRP表达与肿瘤耐药密切相关。LRP由16P13．1～16P11．2染色体片段上的LRP基因编码，分子量为110KD，己被证实为人类的穹隆主蛋白。穹隆是一种新发现的细胞器，介导胞内底物的转运。LRP广泛存在于人正常

5、组织及肿瘤组织。恶性肿瘤组织中LRP的过度表达与肿瘤对多种药物的耐药直接有关，且在卵巢癌中可独立预测化疗近期疗效和生存期。有关LRP与P—gP的过度表达对预测的研究，国内外有关的研究结果不一致。者的化疗疗效和生存期的作用本研究采用免疫组织化学(S-P)法检测正常卵巢组织、良性卵巢肿瘤、交界性卵巢肿瘤、化疗后癌组织和原发性上皮性卵巢癌

6、临床资料探讨PEOC组织中LRP、p-gP的表达与临床病理特征及化疗疗效、预后的关系；检测LRP、p-gP在化疗后癌组织中的表达，探讨化疗对PEOC组织LRP、P-gp表达的影响：分析PEOC组织中LRP、P-gp表达的相关性。通过以上研究，旨在为临床克服肿瘤的耐药提供一些客观依据。

7、⋯f方法L一1993年1月一1996年12月问在浙江大学医学院附属妇产科医院住院治疗的PEOC患者的组织存挡蜡块64例，64例患者中23例可得经PC方案化疗6疗程后手术癌标本。对全部患者均进行随访至2001年3月。选取10例正常卵巢、2l例良性上皮性卵巢肿瘤及2

8、2例交界性上皮性卵巢肿瘤组织作为对照组。采用免疫组化(S．P)法检测组织中LRP、P-gP表达。结果l、LRP阳性表现主要为细胞胞浆着色。P-gp阳性表现为细胞膜着色为主，亦可见细胞浆着色。22003年浙江大学硕士学位论文2、在正常卵巢、良性上皮性卵巢肿瘤、交界性上皮性卵巢肿瘤和PEOC组织中，LRP的阳性表达率分别为40．0％、33．3％、77．3％和82．8％；交界性卵巢肿瘤及PEOC组织中LRP阳性表达率显著高于良性肿瘤(PeO．004，P=0．000)。P—gP的阳性表达率分别为0．O％、9．52％、22．7％、和26．6％，各组P—

9、gP阳性表达率无显著性差异(P>0．05)。3、PEOC组织中LRP、P-gp表达与患者年龄、病理类型、病理分级、临床分期和术后肿瘤残存灶大小均不相关(P>O．05