有机阴离子转运多肽1B1诱导剂的筛选及其机制研究

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1、分类号VDC博士学位论文密级有机阴离子转运多肽181诱导剂的筛选及其机制研究ScreeninducingsubstancesonOATPIBltransportactivityanditsmechanism作者姓名：学科专业：学院(系、所)：指导老师：郭成贤临床药理学临床药理研究所周宏灏院士论文答辩日期掣f堡二!上垒答辩委员会主席中南大学2012年1O月原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已

2、经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。作者签名：日期：∥业年上月事学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅：学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社

3、会公众提供信息服务。年且月扛日博士学位论文中文摘要摘要有机阴离子转运多肽181(Organicaniontransportingpolypeptide181，OATPlBl)是有机阴离子转运多肽家族中的成员之一，是位于肝细胞基底膜上的重要吸收转运体。目前已研究证实，OATPlBl除靶向转运非结合型胆红素、胆汁酸、甲状腺激素等多种内源性物质外，还介导多种具有重要临床意义的药物的肝脏跨膜转运，如抗恶性肿瘤药(伊立替康、甲氨喋呤)、调血脂药(普伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、罗苏伐他汀、西伐他汀)、抗高血压药(缬

4、沙坦、奥美沙坦、波生坦)、抗高血糖药(瑞格列奈、那格列奈)等，与它们的吸收、分布及排泄等过程密切相关，进而关乎药物的疗效和毒副作用。OATPlB1的编码基因SLCOIBl不仅具有高度遗传多态性，且已发现多个具有功能意义的突变型。对于主要由OATPlBl转运的他汀类药物而言，当SLC0181突变导致功能降低时，就会使其进入肝细胞的量减少，降脂疗效下降，血药浓度升高，毒副作用增加。研究表明在OATPlBl功能缺陷的*5／*5基因突变者体内，普伐他汀的血药浓度增加57～130％，匹伐他汀的血药浓度增加162～1

5、91％，阿托伐他汀的血药浓度增加144％，罗素伐他汀的血药浓度增加62～117％。全基因组关联研究(Genome．wideAssociationStudy,GWAS)表明OATPlBl功能缺陷的*5／*5基因突变者是导致辛伐他汀出现肌病不良反应的主要因素。由于多种他汀类药物主要由OATPlBl转运，OATPlBl的靶向博士学位论文中文摘要转运可以增加肝细胞内他汀类药物的聚集，理论上将增加药物的疗效，同时由于外周血药浓度的降低可减轻非靶器官的副作用，所以他汀类药物的降脂疗效及毒副作用的发生极可能与OATPl

6、Bl的转运功能关系密切。如果OATPlBl的转运功能因药物影响或基因多态性而降低，这将会明显降低他汀类药物的疗效，增加毒副作用的风险。因此，OATPlBl的转运功能是影响他汀类药物代谢动力学特征和毒副反应的关键因素之一。对OATPlBl的功能进行调控，改变药物的靶向转运，增加肝细胞内药物的聚集，降低外周血药浓度，可能成为提高他汀类药物疗效、减少毒副反应的重要策略。同时也可能成为改善高胆红素血症的新策略。OATPlBl的调节机制较为复杂，研究发现核受体对OATPlBl的表达具有重要的调控作用，其中孕烷X受体

7、(PXR)是OATPlBl最主要的转录调控因子。PXR的发现为研究OATPlBl的诱导效应提供了新的思路。传统的中药或天然化合物，由于其安全性和有效性高，在临床上应用越来越普遍。随着中药使用的普及，临床上常将中药化合物与化学药物联合使用，以提高治疗疾病的效果，但是同时也出现了许多未知的药物相互作用。随着遗传药理学或药物基因组学的研究发展，人们发现许多中药或天然化合物能够影响药物代谢酶、药物转运体的活性，进而影响代谢酶、转运体对底物的处置，最终导致药物的疗效或／和不良反应发生改变。II博士学位论文中文摘要而

8、研究中药或天然物质对OATPlBl活性的诱导作用，报道相对较少。从中药或天然物质中筛选诱导OATPlBl活性的物质，不仅有助于解决OATPlBl相关的不良反应，也有助于阐明药物的相互作用，指导临床药物的合理使用。因此本课题选择了五味子甲素、五味子乙素、盐酸小檗碱、黄芩苷、香豆素、柚皮苷、柚皮素、橙皮苷、染料木素、芦丁、异槲皮素、槲皮素、儿茶素、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、丹参酮I认等数十种中药单体化合物进行诱导效应的筛