生物转化法制备R2羟基4苯基丁酸乙酯

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1、ZhejiangUniversityofTechnologyADissertationSubmittedforMasterofEngineeringTitle：Preparationof(R)·-2hydroxy--4·-phenylbutyratebyBiotransformationAuthor：LiRenweiAdviser：OUzhiminCollegeofPharmaceuticalScience，iangUniversityofTechnology,May,2013浙江工业大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的研究

2、成果。除文中已经加以标注引用的内容外，本论文不包含其他个人或集体己经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得浙江工业大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本人承担本声明的法律责任。作者签名：耄侈书学位论文版权使用授权书日期：年月日本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权浙江工业大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。本学位论文属于作者签名：导

3、师签名1、保密口，在年解密后适用本授权书。2、不保密口。(请在以上相应方框内打“、／”)I和善纽日期：年月日日期：年月日浙江工业大学药学院2013年硕士毕业论文生物转化法制备限)．2．羟基．4．苯基丁酸乙酯摘要(R)．2一羟基．4．苯基丁酸乙酯(R-HPBE)是合成血管紧张肽转化酶抑制剂(ACEI)的关键手性中间体。ACEI能够切断肾素．血管紧张素．醛固酮系统，使血管紧张素II不能产生而达到扩张血管、降低血压的效果，现在已有18个ACEI上市。(R)．2．羟基4．苯基丁酸乙酯是ACEI的重要结构单元，不同的氨基部分与其偶合，可合成如依拉普利、赖诺普利等药物。利用微生物还原2一羰基一4一

4、苯基丁酸乙酯(EOPB)可制备R-HPBE，实验筛选到菌种Canc打dautilis1257对底物的转化率为71．4％，R-HPBE对映体过剩值为37．2％。采取了紫外诱变的方法选育菌种，得到菌种Candidautilis1257．710，该菌种参与的转化反应中R-HPBE的e．e．值达到46％，底物转化率为100％。通过对转化反应的条件进行一系列的优化，最终在底物浓度为12．5mg／L，添加乙醇体积比为1％，反应温度为30℃，摇床转速为180r／min的条件下反应24h，底物的转化率为100％，R—HPBE的e．e．值为60％。实验还考察了抑制剂和诱导剂的添加对转化反应的影响，结果显

5、示氯仿作为抑制剂能够使反应中R-HPBE的对映体选择性达到100％，但此时底物的转化率只有10％。利用脂肪酶选择性的转酯化I-IPBE，也可以达到制备R-HPBE的目的。在温度为30℃，摇床转速为120r／min，初始底物浓度0．022mol／L的条件下，2ml反应体系中脂肪酶AK为20mg的条件下，经过3d的反应时间，底物的转化率达到49．5％，R—HPBE的e．e．值为97．9％。脂肪酶AK催化转酯化反应的反应机理为乒乓机制，由此可以推导得出酶反应动力学模型。根据实验结果拟合出一组最适合的参数，l浙江工业大学药学院2013年硕士毕业论文得到该动力学模型的数学表达式为：1．29×10

6、。4阁忙瓦瓦而习阿而蕊荞西而可羽关键词：手性药物，微生生物转化，HPBE，EOPB，酶反应动力学浙江工业大学药学院2013年硕士毕业论文Preparationof(R)一2hydroxy一4一phenylbutyratebybiotransformationABSTRACT(R)-2一hydroxy-4一phenylbutyrate(R-HPBE)isakeychiralintermediatesinthesynthesisofangiotensinconvertingenzymeinhibitor(ACEI)．Byblockingtherenin—angiotensin—aldost

7、eronesystem，ACEIcanpreventthegenerationofangiotensinII，whichhelpsdilatebloodvesselsandreducehypertension．Sof札thereore18kindsofACEIonthemarket．(R)-2-hydroxy一4一phenylbutyrateisanimportantstructuralunitofACEI，suchasenalapril，li